Inflytande på den amerikanska diplomatin
Websters viktigaste uppgift under sin första utnämning till utrikesminister var att förhandla om ett antal långvariga tvister med Storbritannien. Han bidrog till att få till stånd det banbrytande anglo-amerikanska Webster-Ashburtonfördraget från 1842. Fördraget reglerade Maine-gränsen, ökade USA:s engagemang i bekämpningen av den afrikanska slavhandeln och innehöll en utlämningsklausul som skulle bli en modell för framtida fördrag. Avtalet inledde också en era av närmande mellan de två nationerna, vilket gjorde det möjligt för den amerikanska regeringen att fokusera på expansionen västerut.
Webster utökade det diplomatiska skyddet till amerikanska missionärer utomlands, och han arrogerade Monroe-doktrinen till Hawaii-öarna.
Han avgick från sekreterarämbetet 1843 på grund av ekonomiska svårigheter och en oenighet med president Tyler om annekteringen av Texas, en åtgärd som Webster starkt motsatte sig.
När president Fillmore tog Webster tillbaka som utrikesminister 1850 ägnade Webster stor uppmärksamhet åt inrikespolitiska frågor som 1850 års kompromiss och lagen om flyende slavar.
Undiplomatiskt sett skapade han en spricka med det österrikiska kejsardömet med sin s.k. Hülseman-note (uppkallad efter J.G. Hülseman, den österrikiske Chargé till Förenta staterna). Webster avsåg att förklara USA:s stöd för ungersk självständighet, men hans not kritiserade skarpt den europeiska monarkismen.
I en viss kontrast försvarade han senare den spanska kronans rätt att skydda sin kubanska koloni mot USA:s filibusteringsexpeditioner.
Webster fortsatte att vidta åtgärder för att förbättra de anglo-amerikanska relationerna. Han rådde framgångsrikt den brittiska regeringen att avstå från sina protektorat och vissa geografiska anspråk i Centralamerika. Han hade dock ingen framgång med den mexikanska regeringen, som blockerade det av USA stödda byggandet av en järnväg över Tehuantepec-isthmus.
Webster dog medan han tjänstgjorde som utrikesminister och arbetade med ett antal förutseende frågor, bland annat drivkraften att utöka USA:s handel i Asien.