Best Disease and Bestrophinopathies

av Christina Y. Weng, MD, MBA den 7 februari 2021.

Mutationer i BEST1-genen är kausalt förknippade med ett ökande antal ärftliga ögonsjukdomar, som kollektivt har benämnts ”bestrofinopatier”. Dessa har till en början omfattat ärftliga degenerativa sjukdomar i näthinnan, bland annat Best vitelliform makuladystrofi (BVMD, även känd som Bests sjukdom), en av de vanligaste ärftliga makulasjukdomarna, autosomalt recessiv bestrofinopati (ARB) och autosomalt dominant vitreoretinokoroidopati (ADVIRC), bland annat. BEST1-mutationer har emellertid också involverats i mer komplexa ögonsjukdomar med inblandning i det främre segmentet, nämligen autosomalt dominant microcornea, rod-cone dystrophy, early-onset cataract, posterior staphyloma (MRCS)-syndrom.

Den ökande mängden bevis för att bestrofin 1-proteinet (Best1), som kodas av BEST1-genen, är inblandat i degenerativa sjukdomar i ögonen har gjort Best1-proteinet till föremål för intensiv forskning för att ytterligare förstå RPE:s fysiologi och för utveckling av nya terapier.

Definition

Bestrofinopati är en term som omfattar en heterogen grupp av fenotyper av degenerativa ögonsjukdomar som orsakas av BEST-generna, särskilt BEST1-genen . Sjukdomar med mutationer i BEST1-genen tillhör således ett spektrum av sjukdomar som kännetecknas av onormal ögonutveckling som sträcker sig bortom näthinnan.Det BEST1-mutationsspektrum som ligger till grund för bestrofinopatier omfattar över 250 kända mutationer . Dessutom har fenotypiska skillnader noterats mellan icke besläktade patienter med samma mutation och även inom familjer, bland annat när det gäller debutålder och sjukdomsutveckling.

Denna fenotypiska och alleliska heterogenitet belyser en betydande fenotypisk överlappning bland BEST1-relaterade sjukdomar, vilket innebär betydande diagnostiska och prognostiska utmaningar. De pleiotropa effekterna av BEST1-genmutationer har gett upphov till hypotesen att andra okända faktorer kan spela en roll i bestrofinopatier, inklusive genetiska modifierare, Best1-proteininteraktörer och miljökomponenter .

Interessant nog är ett minskat elektrookulografiskt (EOG) Arden-förhållande (ljusa toppar / mörka dalar) ett kännetecken för alla bestrofinopatier . Detta kliniska resultat har gjort det möjligt att ytterligare förstå den biologiska rollen för Best-proteiner i det mänskliga ögat.

Bestrofinerna

Bestrofinfamiljen av proteiner kodas av fyra gener i den mänskliga arvsmassan; två av Best-proteinerna är kända för att uttryckas i det mänskliga ögat . Bestrophin-generna delar en bevarad genstruktur, men var och en av de fyra generna har en unik 3-prime end av varierande längd .

Bestrofiner är transmembranproteiner som delar en homologiregion som innehåller ett högt innehåll av aromatiska rester, inklusive ett invariant arg-phe-pro (RFP)-motiv .

BEST1-gen

BEST1-genen (även känd som VMD2-gen) är belägen på den långa armen av kromosom 11q12, spänner över 11,5 kb mänskligt DNA och innehåller 11 exoner, varav 10 är proteinkodande . BEST1 kodar för Best1-protein, som lokaliseras till det basolaterala membranet i det retinala pigmentepitelet (RPE) . Best1-proteinet kan också finnas intracellulärt ; de potentiella konsekvenserna av denna Best1-subpopulation i okulär fysiologi och sjukdom återstår att belysa .

Expressionen av Best1 är högre i det perifera än i det makulära RPE , och denna skillnad mellan makulärt och perifert kan förklara de okulära fenotyperna i BVMD och ADVIRC. Missense-mutationer som orsakar BVMD kan endast orsaka makuladegeneration eftersom det perifera RPE kan upprätthålla den joniska miljön i det subretinala utrymmet även med endast en fungerande kopia av genen, medan BEST1-splicingdefekter orsakar allvarligare effekter och har varit inblandade i den mer generaliserade ADVIRC-sjukdomen .

Ingen Best1-proteinuttryck har hittats i den neurosensoriska näthinnan (NSR), ciliarkroppen, iris, hornhinnan eller linsen.

Systematiskt har Best1 också påvisats i följande organ:

• njurar,
• centrala nervsystemet (hjärnan och dorsalrotsganglion) och
• testiklar.

Best1 har upptäckts i astrocyter i hippocampus (dentate gyrus och CA1-regionerna) och i cerebellära Punkinje-celler, Bergmann-glia och lamellära astrocyter . Best1 omfördelning inom reaktiva astrocyter i de hyppocampala områdena tyder på att Best1 kan spela en viktig roll i astrocyternas fysiologi samt vid neurologiska sjukdomar som Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, stroke och epilepsi .

Best1-proteinet är ett transmembranprotein med en kristallstruktur som består av fem homologa protomerer (homopentamerisk struktur) runt en central pore . Best1-jonkanalen innehåller således:

• En jonporer som är en kontinuerlig trattformad vestibul med 2 restriktionsplatser;
• En kalciumspärr vid varje protomer.

Best1-proteinet har flera isoformer och är ett multifunktionellt protein. Kända funktioner för Best1-proteinet är bland annat:

• Normal okulär utveckling, även om mekanismerna förblir oklara; RPE spelar en avgörande roll i regleringen av tillväxtfaktorsignalering till aderhinnan och sklera, och Best1-proteinet kan ha inflytande på dessa mekanismer ,
• Kalciumaktiverad kloridkanal;
• Stor anjonkanal, inklusive bikarbonatanjon (HCO3-kanal);
• Hämmare av intracellulära spänningsberoende kalciumkanaler (CaV), en process som förmedlas av dess intracellulära C-terminala domän genom interaktion med β-underenheten av dessa kanaler;
• Transport av γ-amynobutiersyra (GABA) och glutamat, även om detta har ifrågasatts av data från analys av proteinstrukturer .

Det tidigaste beviset för Best1 som en kalciumaktiverad kloridkanal härrörde från det klassiska fyndet av eletro-okulografisk minskning av ljusspetsresponsen vid Best vitelliform makuladystrofi, har den normala ljusspetsresponsen antogs genereras av aktivering av kalciumkänslig kloridkonduktans. Motstridiga bevis hos möss har dock framkommit, och i själva verket kan Best1-modulering av intracellulära CaV-kanaler vara nödvändig för att generera ett normalt ljuspeakrespons hos möss .

BEST2-gen

BEST2-genen är belägen på den korta armen av kromosom 19 (19p13.2-p13.12) , och kodar för Best2-protein. Best2 fungerar som en kalciumaktiverad anjonkanal och har också visat sig förmedla bikarbonattransport i kolonens gobletceller och, möjligen, i svettkörtlar . Dessutom har den upptäckts i icke-pigmenterat epitel i ciliarkroppen och kan spela en roll i det intraokulära tryckets fysiologi .

BEST3-genen

BEST3-genen är belägen på kromosom 12:s långa arm (12q14.2-q15) , och kodar för Best3-protein, vars uttryck är bredare. Hos människor verkar Best3 vara starkt uttryckt i skelett- och hjärtmuskel, testis och thymus . Best3 verkar förmedla en cGMP-beroende kalciumaktiverad kloridström , och den kan spela cellskyddande roller mot endoplasmatiskt retikulumstress, oxidativ stress och inflammation .

BEST4-gen

BEST4-genen är belägen på den korta armen av kromosom 1 (1p33-p32.3) . Uttrycket av Best4-protein har inte studerats, men uttryck av Best4 messenger RNA har upptäckts i tjocktarmen, hjärnan, ryggmärgen, luftröret och testiklarna . Best4 verkar vara en kloridkanal som aktiveras av kalcium på ett dosberoende sätt , men dess fysiologiska roll är fortfarande till stor del okänd .

Patogenes av Bestrophinopatier

BEST1-mutationer

Strukturanalysen av Best1-proteinet tyder på att det finns minst 3 viktiga regioner med funktionella implikationer :

1. Den första restriktionsplatsen vid nackregionen;
2. Kalciumklämplatsen;
3. Den andra restriktionsplatsen i botten av jonporen.

En fjärde möjligen kritisk region kan vara porens cytosoliska öppning som påverkar den relativa anjonpermeabiliteten.

Sjukdomsorsakande mutationer i BEST1-genen har beskrivits i hela Best1-protomeren, men många mutationer som är förknippade med bestrofinopatier involverar den första begränsningsplatsen och kalciumklämplatsen .

Protein mistrafficking

Det har föreslagits att vissa BEST1-genmutationer (Best1T6R, Best1Y227N, Best1V235A och Best1Q238R) kan leda till att Best1-proteinet mistrafficking till RPE:s basolaterala membran och intracellulär ackumulering, vilket inträffar i andra kända kanalopatier . Laboratoriebevisen är dock motstridiga i detta avseende, eftersom fellokalisering av proteinet har hittats i vissa RPE-cellinjer, men inte i andra. Intressant nog har mutationer av autosomal recessiv bestrofinopati (ARB) visat sig leda till fellokaliserat Best1-protein och till proteasomal nedbrytning av proteinet .

Anionkanalsaktivitet

Svårt försvagade anjonströmmar har påvisats i Best1-mutanter som förknippas med bestrofinopatier (bortsett från ADVIRC) . Försämrat jonflöde över RPE kan leda till förändrad vidhäftningsförmåga mellan interfotoreceptormatrisen och RPE, eller en minskad fagocytos av fotoreceptorns yttre segment i RPE .

Förändrad permeabilitet för stora anjoner

Vissa mutationer (Glu119Cln-varianten), som har identifierats i bull’s eye-makulopati och i åldersrelaterad makuladegeneration, ger en kanal med förändrad relativ permeabilitet för stora anjoner .

Intracellulär kalciumsignalering

Då Best1 interagerar fysiskt och funktionellt med CaV-kanaler, en process som medieras av dess intracellulära C-terminala domän, har man antagit att vissa BEST1-genmutationer på ett unikt sätt påverkar Best1-proteinets förmåga att interagera med dessa spänningsberoende kalciumkanaler . Faktum är att vissa mutationer i BEST1 har en hämmande effekt på CaV-kanaler som är lägre än för bestrofin-1-protein av vildtyp .

Patofysiologi

Förståelsen av patofysiologin för bestrofinopatier är fortfarande ofullständig. Som förklarats ovan kan mutationer i BEST1-genen förändra proteinets jonkanalfunktioner och orsaka jonisk obalans i RPE-miljön som leder till försämrade RPE-funktioner. De flesta mutationer som orsakar BVMD är förknippade med en frånvarande kloridström, ofta på grund av en dominant negativ mekanism. Både dominant negativa (som leder till frånvarande kloridström) BEST1-genmutationer och haploinsufficiensmutationer (som leder till 10-40 % av kloridströmmen av vildtyp) har hittats hos patienter med AVMD .

BEST1-mutationer i BVMD och AVMD uppvisar varierande uttryck och ofullständig penetration. Medan man i BVMD inte har funnit någon tydlig genotyp-fenotyp korrelation, verkar det finnas en tydlig korrelation mellan BEST1-mutationer och ADVIRC- och MRCS-syndrom fenotyper . Alla inblandade mutationer i ADVIRC och MRCS påverkar splicing, vilket leder till inframe-deletioner eller duplikationer i ADVIRC och inframe-deletioner i MRCS-syndromet. Autosomal recessiv bestrofinopati (ARB) anses vara en nollfenotyp som orsakas av homozygota eller sammansatta heterozygota nonsense- eller missense-BEST1-mutationer .

Vitelliformt material

För BVMD och AVMD har man trott att ansamlingen av vätska och vitelliformt material är resultatet av störningar i jontransporten och vätskehomeostasen, vilket leder till ansamling av vätska i det potentiella utrymmet mellan RPE- och fotoreceptorcellerna; detta skulle i sin tur leda till ansamling av ofagocyterade yttre segment av fotoreceptorerna, ansamling av toxiska fluoroforer och toxiska skador på fotoreceptorer och RPE. Mot bakgrund av nyare bevis kan dock denna ”klassiska” hypotes i bästa fall endast delvis förklara patofysiologin hos bestrofinopatier.

Då lipofuscinavlagring är ett dominerande kliniskt kännetecken vid BVMD och ARB, har det föreslagits att lipofuscinavlagring skulle kunna ligga till grund för patofysiologin hos bestrofinopatier. Resultaten från studier med hyperspektral autofluorescensavbildning (HAI) tyder dock starkt på att dessa RPE-fluorofoner återspeglar den förtida dysfunktionen hos det drabbade RPE snarare än att de är inblandade i patofysiologin hos bestrofinopatier .

Homeostas av kolesterol

Homeostas av kolesterol är viktigt för upprätthållandet av det yttre segmentets struktur och funktion, och dysreglering av denna homeostatiska process har upptäckts i bestrofinopatier . Förändringar i kolesterolhomeostasen i Best1-muterade näthinnor inkluderar:

• Ökat oförestrat kolesterol i RPE;
• onormal fördelning av det förestrade kolesterolet från Bruchs membran till fotoreceptorernas yttre segment;
• Ökade halter av 4-hydroxy-2-nonenal (HNE)-addukter (biprodukter från lipidperoxidation) i näthinnan.

Den förändrade fördelningen av kolesterolestrar och HNE-addukter vid fotoreceptorskiktet kan leda till kroniska inflammatoriska stimuli i samband med försämrad kalciumsignalering och vätskeflöde, och kan bidra till förlust av vidhäftande krafter mellan RPE, NSR och interfotoreceptormatrisen .

Retinalt pigmentepitel-fotoreceptorgränssnitt

Samspelet mellan RPE och fotoreceptor påverkas vid bestrofinopatier :

• Best1-muterade RPE-celler har en retraktion av sina apikala mikrovilli;
• Det normala tvåskiktade extracellulära höljet som täcker kottarna, som är ansvarigt för normal applicering av RPE-till-kottarnas yttre segment, tycks försvinna i Best1-muterade näthinnor.

Spektrum av okulära fenotyper orsakade av BEST1-genmutationer

Best vitelliform makuladystrofi (BVMD)

Första gången beskriven avAdams 1883, men uppkallad efter dr. Best vitelliform makuladystrofi, eller Bests sjukdom, är en ärftlig näthinnedystrofi som involverar det retinala pigmentepitelet (RPE) och som leder till ett karakteristiskt bilateralt gult ”äggula”-utseende av tematicula. Sjukdomen tenderar att uppträda i barndomen eller tidigt i vuxen ålder och ger vanligtvis en god visuell prognos. BVMD är den vanligaste autosomalt dominanta makuladystrofi. BVMD ärvs på ett autosomalt dominant sätt, men visar ofullständig penetration och varierande expressivitet; denna variabilitet förekommer både mellan familjer och inom familjer . Uppkomsten av den vitelliformade lesionen inträffar vanligtvis i åldrarna3-15 år, men kan ses under de senare decennierna i livet.

Kliniska stadier

Bästa sjukdomen har beskrivits utförligt . I huvudsak anses BVMD ha 6 kliniska stadier:

StegI (Previtelliform):normal syn, normala eller endast subtila RPE-förändringar (liten, central vaxkaksstrukturcentralt) med onormal EOG.

StegII (Vitelliform):klassisk ”äggula”-lesion. 30 % har ektopiska lesioner. Normal syn eller lindrig synförlust.

StegIII (Pseudohypopyon): skiktning av lipufuscein. Synen liknar den i stadium II.

StegIV (Vitelleruptive): upplösning av materialet ger ”äggröra” utseende. Synen kan vara likartad eller lätt försämrad jämfört med stadium I/II.

StegV (Atrofisk): CentraltRPE och retinal atrofi. Synen kan variera från 20/30 – 20/200.

StegVI (CNV): Denna komplikation förekommer hos cirka 20 % av patienterna. Synen minskar ofta till 20/200 eller sämre.

Lesionerna är vanligtvis bilaterala och relativt symmetriska, även om det ibland förekommer unilateral presentation.

Och även om BVMD vanligen uppvisar en enda lesion kan upp till 30 % av patienterna uppvisa flera lesioner; detta kan kallas multifokal Best-sjukdom . I dessa fall förekommer både små och stora lesioner i foveala och extrafoveala lägen, även om extrafoveala lesioner vanligtvis är mindre och tenderar att lokaliseras mer överordnat i makula. Oftast är vitelliform dystrofi en bilateral process, även om unilaterala förändringar ofta har rapporterats. Den klassiskt beskrivna vitelliforma strukturen liknar en äggula i den bakre polen, men är ibland mer orange eller något upphöjd med en mörk kant. De retinala kärlen går ostört över kanten av dessa lesioner. Ibland kan flera vitelliformiga strukturer ses samtidigt, men ofta förekommer dessa lesioner aldrig.

Visusskärpan påverkas minimalt, särskilt i tidiga stadier. Synförlusten är ofta asymmetrisk och är omöjlig att förutsäga utifrån visualiseringen av fundus.Fundusfyndet är anmärkningsvärt drastiskt jämfört med den goda synskärpan. När sjukdomen fortskrider kan patienterna uppleva en långsam, bilateral minskning av synskärpan, centralt skotom eller metamorfopsi. Vid sekundär CNV kan synnedsättningen dock vara snabb. Ofta är patienterna hyperopiska med någon grad av astigmatism.

Differentialdiagnos

Differentialdiagnosen för Bests sjukdom omfattar vuxen foveomakulär vitelliform dystrofi (inom spektrumet av mönsterdystrofier), åldersrelaterad makuladegeneration, dominerande drusen, central serös retinopati, toxoplasmatisk retinokoroidit, solretinopati, makulahål eller andra orsaker till central makuladegeneration, såsom toxoplasmos eller myopisk degeneration.

Mutationer i VMD2-genen kan leda till ett brett spektrum av sjukdomar, inklusive foveomakulär vitelliform dystrofi i vuxen ålder, autosomal bestrofinopati, autosomaldominant vitreoretinokoroidopati och syndromet ”microcornea, retinal dystrofi, katarakt och posteriort staphylom”. EOG är generellt onormalt i alla dessa tillstånd.

Diagnostiska tester

Och även om Bests sjukdom vanligtvis kan diagnostiseras kliniskt, kan flera tester vara till hjälp för att bekräfta diagnosen.

Elektrookulogram (EOG): Generellt onormalt, med ett Arden-förhållande (ljust:mörkt) på 1,5 eller mindre.

Elektro-retinogram (ERG): Helt normalt.

Optisk koherenstomografi (OCT): Kan användas för att lokalisera vitelliformlesionen till det subetinala utrymmet, påvisa förtjockning av kottarnas ytterdelar och kan användas för att utvärdera om det finns vätska i samband med CNV.

Fluoresceinangiografi (FA): Hypofluorescens av typisk vitelliformlesion, och allteftersom sjukdomen fortskrider ger ett blandat mönster av hyper- och hypofluorescens så småningom vika för hyperfluorescens i det atrofiska stadiet.

Fundus autofluorescens (FAF): Under de tidigare vitelliformstadierna dominerar hyperautofluorescensen. Denna hyperfluorescens avtar med pseduohypopyonstadiet och blir fläckig med områden medhypoautofluorescens under vitelleruptiva stadiet och blir så småningom hypoofluorescerande under det atrofiska stadiet. Förändringar som ses med FAF kan föregå eller verka mer slående än med oftalmoskopi

Hantering

Det finns ingen medicinsk eller kirurgisk behandling för Best sjukdom. CNV kan dock vara en potentiellt förödande komplikation. Tillämpning av anti-VEGF-behandling för CNV vid Bests sjukdom har visat sig kunna förbättra resultaten, och fotodynamisk behandling har också prövats.

Komplikationer

Komplikationer i senare skeden av BVMD inkluderar :

• Sub-RPE-fibros,
• RPE-atrofi,
• Geografisk atrofi,
• Choroidal neovaskularisering, som vissa författare betraktar som stadium VI,
• Subretinell blödning efter ganska blygsamt trauma mot huvudet eller ögat,
• Makulära hål.

Adult-onset vitelliform macular dystrophy (AVMD) / adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy (AFVD)

AVMD, även känd som adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy (AFVD), har förknippats med mutationer i BEST1-, PRPH2-, IMPG1- och IMPG2-gener, och hör till en grupp sjukdomar som benämns ”pattern dystrophies” . Endast en minoritet av fallen tycks vara förknippade med autosomalt dominanta mutationer i BEST1 .

Kliniska manifestationer

Klassiskt omfattar AVMD-förändringar :

• Sporadisk, även om vissa familjära kluster har rapporterats,
• Debut vanligtvis mellan 30-50 års ålder,
• Autofluorescent, subfoveal gul vitelliformliknande lesion 500-700 µm stor,
• Inga visuella symtom eller mild-moderat nedsättning av synskärpan,
• Hyperreflekterande material mellan NSR och RPE.

Komplikationer

Komplikationer av AVMD inkluderar:

• Choroidal neovaskularisering,
• RPE lossning.

Autosomal recessiv bestrofinopati (ARB)

ARB har antagits representera den mänskliga ”nollfenotypen för Best1, eftersom båda allelerna av BEST1 måste vara muterade . De flesta ARB-patienter är sammansatta heterozygoter, även om homozygoter också har beskrivits .

Kliniska manifestationer

Typiska kliniska och elektrofysiologiska kännetecken för ARB är :

• Synskärpeförsämring börjar vanligtvis under det första decenniet i livet, även om sena presentationer har beskrivits så sent som under det femte decenniet i livet;
• Hyperopi,
• Grunt främre kammaren,
• Multifokala punktformiga, fluorescerande, gula prickar/fläckar runt de vaskulära arkaderna,
• Makulära lesioner med subretinal fibros under fovea,
• Makulärt ödem och subretinal vätska,
• Reducerad fullfälts ERG-scotopisk och fotopisk respons;
• Markant onormalt mönster ERG;
• Minskade multifokala ERG-svar,
• Starkt minskad ljushöjning i EOG.

Synen försämras med tiden, men vanligtvis mycket långsamt; en viktig orsak till synförlust är utvecklingen av choroidal neovaskularisering .

Autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy (ADVIRC)

ADVIRC är en sällsynt perifer chorioretinal pigmentär sjukdom . Hittills har fyra BEST1-genmutationer identifierats som orsak till ADVIRC :

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Kliniska manifestationer

Typiska drag för ADVIRC är :

• Ett 360-graders, perifert retinalt cirkumferentiellt hyperpigmenterat band som sträcker sig mellan den ekvatoriala regionen och ora serrata;
• glaskroppens fibulära kondensation,
• punktvisa vita opaciteter i retina,
• nedbrytning av den blod-retinala barriären,
• retinal neovaskularisering.

Patienter med ADVIRC kan också uppvisa följande kännetecken:

• Nystagmus,
• Mikrokornea,
• Nanophthalmos,
• Hyperopi,
• Smal främre kammarvinkel, med relativt hög förekomst av subakut och akut glaukom,
• Förträngning av arteriolerna i näthinnan,
• bleka optiska skivor.

Och även om den postekvatoriella regionen i tidigare stadier inte uppvisar några retinaförändringar, involverar sjukdomen hela näthinnan under senare år.

Fullfälts-ERG är vanligen normalt men kan vara subnormalt, och under hela livet utvecklas reducerade stav- och tappresponser.

Komplikationer

De flesta patienter med ADVIRC behåller en god synskärpa under sin livstid. Komplikationer som leder till synförlust hos ADVIRC-patienter är bland annat:

1. Makulaödem,
2. Chororioretinal atrofi,
3. Näthinneavlossning,
5. Glaskroppsblödning.

Autosomal dominant microcornea, rod-cone dystrophy, early-onset cataract, posterior staphyloma syndrome (MRCS syndrome)

Kliniska manifestationer

MRCS syndrome kännetecknas av :

• Autosomalt dominant arvsätt,
• Hyperopi,
• Mikrohörsel,
• Tidigt insättande pulverulent katarakt,
• Trång främre kammarvinkel,
• Rod-cone dystrophy,
• Posterior staphyloma i ögon med i övrigt normal axiallängd;
• Perifer RPE-atrofi och retinala pigmentavvikelser före det bakre stafylomet hos yngre patienter, som kan utvidgas till den bakre polen och stafylomet med stigande ålder,
• Avvikande EOG,
• Subnormala ERG-fynd hos yngre patienter, och nedsatt ERG hos äldre patienter.

Det tidigaste visuella symtomet är vanligtvis nyktalopi under tonåren. Den progressiva minskningen av synskärpan förvärras efter 30 års ålder, vilket ofta leder till kataraktkirurgi under andra eller tredje decenniet; den slutliga synskärpan sträcker sig vanligen från 20/100 till avsaknad av ljusuppfattning .

Och även om posteriora stafylom i ett öga med normal axiallängd är det vanligaste fyndet, hade vissa patienter med en Val239Met BEST1-mutation nanoftalmos i stället för stafylom, vilket till stor del överlappar ADVIRC-fenotypen .

Fullfält-ERG visar subnormala scotopiska och fotopiska reaktioner med mer onormala scotopiska reaktioner (stav-kottkottdystrofi) under de två första decennierna av livet. Med tiden blir ERG:et släckt . EOG är onormalt hos alla patienter med MRCS syndrom.

Det har föreslagits att MRCS syndrom kan vara en variant av AD VIRC, och att dessa syndrom representerar ett spektrum av okulär onormal utveckling och retinal dysfunktion som orsakas av Best1 mutationer .

Retinitis Pigmentosa (RP)

Vissa patienter med en koncentrisk RP-liknande näthinnedystrofi har visat sig bära på missense-mutationer i BEST1, varav tre verkade autosomalt dominanta medan den andra verkade autosomalt recessiv .

Om dessa patienter var feldiagnostiserade fall av ADVIRC är omtvistat, och nya rapporter tyder på att Best1-relaterad RP kan vara multigenisk .

En BEST1-variant (Glu119Gln) har identifierats hos vissa patienter med bull’s eye-makulopati och åldersrelaterad makuladegeneration (AMD); även om kloridströmmarna var normala, upptäcktes en stor anjonpermeabilitet . Även om två andra BEST1-varianter har identifierats hos patienter med AMD, påverkade dessa mutationer inte proteinets anjonkanalsfunktion .

BEST2-, BEST3- och BEST4-gener i ögonhälsa och -sjukdom

Av bestrofinproteinerna är det endast Best1-mutationer som har kopplats till ögonsjukdomar hos människor. Intressant nog tyder bevis från Best2 knockout-möss på att Best2-proteinet spelar en roll i kammarvattnets dynamik, som en antagonist av kammarvattnets produktion och möjligen som en modulerare av utflödesvägen .

Potentiella terapier för bestrofinopatier

För närvarande finns det inga definitiva terapier eller behandlingar för patienter med bestrofinopatier. Den ökande förståelsen av Best1:s roll i den okulära fysiologin och patofysiologin har gjort det möjligt att forska om nya potentiella terapier, inklusive nya läkemedelsbehandlingar, genterapi och RPE-transplantation.

Farmakologiska terapier

Proteasomhämmare

In vitro-studier har visat att i ARB-mutanter med fellokaliserat Best1-protein och proteasomal nedbrytning har behandling med två proteasomhämmare, 4-fenylbutyrat och bortezomib, räddat Best1:s lokalisering till det basolaterala plasmamembranet i MDCK-II-celler och återställt kloridkonduktansen .

Restaurering av nedbrytning av fotoreceptorns yttre segment

Det har visats att vissa BVMD-mutationer är förknippade med minskad hastighet av nedbrytning av fotoreceptorns yttre segment (OS). In vitro-studier med RPE-stamceller från patienter med BVMD tyder på att valproinsyrabehandling med eller utan kombinerat rapamycin skulle kunna öka graden av nedbrytning av fotoreceptorns OS .

Genbehandlingar

Genbehandling vid näthinnesjukdomar har visat sig ge kliniska fördelar vid RPE65-genrelaterade ärftliga näthinnedystrofier (RP och Lebers medfödda amauros) , och ett antal genterapiprover för IRD undersöks för närvarande.

BEST1-genen tycks vara en bra måltavla för genterapi , särskilt vid autosomalt recessiva sjukdomar, nämligen ARB. I en hundmodell av ARB, kallad canin multifokal retinopati, ledde adenoviral vektormedierad (AAV2) BEST1-överföring till retinala pigmentepitelet till att retinala lesioner reverserades i minst 23 månader. Dessutom ledde AAV2-medierad BEST1-genöverföring till att vitelliformade lesioner och ljusmodulerade mikrodetaljer vändes, och på immunokemisk nivå observerades korrigering av strukturella förändringar vid gränssnittet mellan RPE och fotoreceptor.

Stamcellsbaserad transplantation av retinalt pigmentepitel

Stamcellsbaserade behandlingar med hjälp av inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) är föremål för intensiv forskning för behandling av degenerativa sjukdomar i näthinnan, inklusive IRD och AMD. Det pågår en klinisk prövning av allotransplantation av RPE från iPSC för att bedöma säkerheten för detta förfarande. Den potentiella användningen av autologt iPSC-RPE övervägs för behandling av degenerativa sjukdomar i näthinnan och kan vara en potentiell terapi för att lindra eller helt bota BVMD, AVMD, ARB, ADVIRC och BEST-relaterad RP.

Slutsats

De patologiska mekanismerna för bestrofinrelaterade sjukdomar är utmanande att utforska. Djurmodeller av bestrofinopatier är sällsynta, och bevisen för ett definitivt samband mellan resultat från djur/in vitro och sjukdomar hos människor är i bästa fall begränsade. Den ökande förståelsen av Best-proteinernas biologiska roll och BEST1-mutationernas betydelse för ögonsjukdomar har dock öppnat en möjlighet för forskning om nya behandlingsformer, inklusive genterapi och stamcellsbaserade terapier, som kan leda till att bestrofinopatier lindras eller botas.

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.13 1.14 1.15 1.16 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 Johnson AA et al. Bestrophin 1 and Retinal Disease. Prog Retin Eye Res. 2017 May ;58: 45-69. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.006.
2. 2.0 2.1 2.1 2.2 2.2 2.3 2.4 2.5 2. Pasquay C. et al.Bestrophin I – phenotypes and functional aspects in Bestrophinopathies.Ophthalmic Genetics, Early Online, 1-20, 2013.DOI:10.3109/13816810.2013.863945.
3. 3,0 3,1 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3. Guziewicz K.E. et al.Bestrophinopathy: En RPE-Photoreceptor InterfaceDisease . Prog Retin Eye Res. 2017 May ; 58: 70-88. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.005
4. 4.0 4.1 4.2 4. Uggendi C. et al.Restoration of mutant bestrophin-1 expression, localisation and function in apolarised epithelial cell model Disease Models & Mechanisms (2016) 9,1317-1328 doi:10.1242/dmm.024216.
5. 5. http://www.retina-international.com/sci-news/best-1-mutation/
6. 6,0 6,1 6,2 6. Nguyen T.T. et al. Next generation sequencing identiies noveldisease-associated BEST1 mutations in Bestrophinopathy patients. 2018. SCIeNTIFIC RePorTS | (2018) 8:10176 | DOI:10.1038/s41598-018-27951-8
7. 7.0 7.1 7. Yang T. et al. BEST1:the best target for gene and cell therapies. Mol Ther. 2015;23(12):1805-9.
8. 8. Marmorstein A.D;Cross H.E. Functional Roles of Bestrophins in Ocular Epithelia. Prog Retin Eye Res. 2009 May ; 28(3):206-226. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.004.]
9. 9.0 9.1 9. https://www.omim.org/entry/607854
10. 10. Petrukhin K. etal. Identification of the gene responsible for Best macular dystrophy. 1998 Nat. Genet. 19, 241-247;
11. 11.00 11.01 11.02 11.03 11.04 11.05 11.06 11.07 11.08 11.09 11.10 11.11 11.12 11.13 11.14 11. Boon C.J.F. et al. Spektrumet av okulära fenotyper orsakade av mutationer i BEST1-genen. Prog Retin Eye Res. 28 (2009)187-205doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.002
12. 12. Marmorstein A.D. et al. Bestrophin, produkten av Best-genen för vitelliform makuladystrofi (VMD2), lokaliseras till det basolaterala plasmamembranet i det retinala pigmentepitelet. Proc. Nat. Acad. Sci. 97: 12758-12763, 2000.
13. 13.0 13.1 13. Yu K. et al. 2007. Kloridkanalaktivitet hos bestrofinmutanter som är associerade med mild eller sent insatt makuladegeneration. Invest.Ophthalmol.Vis. Sci. 48, 4694-4705.
14. 14.0 14.1 14. Strauss O. et al. bestrophin-1:s roll i intracellulär Ca(2+)-signalering. Framsteg i experimentell medicin och biologi. 2014; 801:113-119.
15. 15.0 15.1 15. Mullins et al.2007. Differential Macular and Peripheral Expression of Bestrophin in Human Eyes and Its Implication for Best Disease. IOVS, July 2007, Vol. 48, No. 7
16. Woo D.H. et al. TREK-1och Best1-kanaler förmedlar snabb och långsam glutamatfrisättning i astrocyter vid GPCR-aktivering. Cell. 2012; 151:25-40.
17. Park H. et al. Bestrophin-1 kodar förCa2+-aktiverad anjonkanal i hippocampala astrocyter. The Journal ofneuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2009;29:13063-13073
18. https://www.omim.org/entry/607335?search=best2&highlight=best2
19. Yu K. et al. Bestrophin-2mediates bicarbonate transport by goblet cells in mouse colon. Journal ofclinical investigation. 2010; 120:1722-1735.
20. Cui C.Y. et al. Forkheadtranskriptionsfaktor FoxA1 reglerar svettsekretion genom Bestrophin 2 anjonkanal och Na-K-Cl cotransporter 1. Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America. 2012; 109:1199-1203.
21. Bakall B. et al. Bestrophin-2är involverad i genereringen av intraokulärt tryck. Investigativeophthalmology & visual science. 2008; 49:1563-1570.
22. https://www.omim.org/entry/607337?search=best3&highlight=best3
24. 23,0 23,1 Stohr H. et al. Three novel human VMD2-like genees are members of the evolutionaryhighly conserved RFP-TM family. Eur J Hum Genet 2002;10: 281-284
25. Matchkov VV et al. Bestrophin-3 (vitelliform macular dystrophy 2-like 3 protein) är viktigt för den GMP-beroende kalciumaktiverade kloridkonduktansen i vaskulära glatta muskelceller. Circ. Res. 103: 864-872, 2008.
26. Lee W.K. et al..ERK1/2-beroende bestrophin-3-uttryck förhindrar ER-stress-inducerad celldöd i njurepitelceller genom att minska CHOP. Biochimica et biophysica acta.2012; 1823:1864-1876
27. SvenningsenP. Stressade podocyter – Bestrophin-3 är inte bara bestrophin-3. Actaphysiologica. 2015; 214:430-431.
28. Golubinskaya, V. et al. 2015. Bestrophin-3är olika uttryckt i normala och skadade glomerulära podocyter från musen.Acta Physiol(Oxf) doi:10.1111/apha.12516.
29. https://www.omim.org/entry/607336?search=best4&highlight=best4
30. Tsunenari T. etal. 2006. Ca(2+)-aktiverad Cl(-)-ström från humant bestrophin-4 i exciderade membranplattor. J.Gen. Physiol. 127: 749-754, 2006.]
31. Xiao Q., Hartzell H.C.,Yu K. Bestrofiner och retinopatier. Pflugers Archiv: European journal ofphysiology. 2010; 460:559-569.
32. Yu K et al. TheBest Disease-Linked Cl Channel hBest1 Regulates Cav1 (Ltype) Ca2+ Channels ViaSH3-binding Domains J Neurosci. 2008 May 28; 28(22): 5660-5670.doi:10.1523/JNEUROSCI.0065-08.2008.
33. Singh R et al. iPS-cellmodellering av Bests sjukdom: insikter i patofysiologin hos en ärftlig makuladegeneration. Hum MolGenet. 2013a; 23:593-607.
34. 33.0 33.1 33.2 33.3 33.4 33.5 Schachat A.P., Wilisoson CP., Hinton DR., Sadda SR., Wiedemann P. Ryan’s Retina 6th edition, Elsevier (2018).
35. 34,0 34,1 34,1 34,2 34,3 34,4 Chowers I. et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: Ett nytt perspektiv. Prog Retin Eye Res. 2015Jul;47:64-85. doi: 10.1016/j.preteyeres.2015.02.001
36. https://eyewiki.aao.org/Best_Disease
37. https://eyewiki.aao.org/Pattern_dystrophies
39. Reddy, M.A. et al.2003. En klinisk och molekylärgenetisk studie av ett sällsynt dominant ärftligt syndrom (MRCS) som omfattar mikrokornea, stavkottdystrofi, katarakt och posterior stafylom. Br. J. Ophthalmol. 87, 197-202.
40. Davidson A.E. et al. Missense-mutationer i ett retinalt pigmentepitelprotein, bestrophin-1, orsakar retinitis pigmentosa. American journal of humangenetics. 2009; 85:581-592.
41. Zhang Y. et al. Förbättrade inflödes- och utflödeshastigheter trots lägre IOP hos bestrophin-2-deficienta möss. Investigative ophthalmology& visual science. 2009; 50:765-770.
42. Hafler BP. Kliniska framsteg inom ärftliga näthinnedegenerationer: Kliniska försök med genterapi och framsteg inom genetisk sekvensering. Retina. 2017;37(3):417-423.
43. Singh R. et al. Farmakologisk modulering av nedbrytning av fotoreceptorernas yttre segment i en mänsklig iPS-cellmodell av ärftlig makuladegeneration. Molecular therapy: the journal of the American Society ofGene Therapy. 2015 23:1700-1711.
44. https://eyewiki.aao.org/Voretigene_neparvovec-rzyl_(Luxturna%E2%84%A2)
45. Hafler BP. Kliniska framsteg inom ärftliga näthinnedegenerationer: Kliniska försök med genterapi och framsteg inom genetisk sekvensering. Retina.2017;37(3):417–423.
46. Guziewicz KE et al. Rekombinant AAV-medierad BEST1-överföring till det retinala pigmentepitelet: analys av serotypberoende retinala effekter. PloS one. 2013; 8:e75666.
47. Guziewicz KE et al. BEST1 genterapi korrigerar adiffus retina-wide microdetachment modulerad av ljusexponering. PNAS 20 mars 2018 115 (12) E2839-W2848.