Vetenskapsmän från Harvard Stem Cell Institute erbjuder nytt hopp för de 30 000 amerikaner som lever med en förlamande och dödlig sjukdom utan känd orsak.
New York Yankees basebollspelare Lou Gehrig hade en usel säsong 1939. Den så kallade ”järnhästen”, som var känd för sina rekordmånga homeruns och perfekta matcher, hade plötsligt problem med att hålla balansen och fånga flygbollar. Gehrig diagnostiserades snart med en sällsynt, sent insatt och dödlig sjukdom som skulle komma att ta hans namn.
Lou Gehrigs sjukdom, mer formellt känd som amyotrofisk lateralskleros (ALS), är ett neurodegenerativt tillstånd som innebär en nedbrytning av motoriska neuroner i hjärnan och ryggmärgen. Personer med ALS kan uppleva svaghet i lemmarna följt av en snabb och progressiv förlamning som leder till andningssvikt. Varje år får över 5 000 amerikaner diagnosen ALS, som främst drabbar personer i 40-70-årsåldern. Orsaken till ALS är i stort sett okänd och det finns för närvarande ingen effektiv behandling.
En komplex sjukdom
Flera faktorer bidrar till svårigheten att hitta effektiva behandlingar för ALS. Nittio procent av fallen är sporadiska, vilket innebär att de orsakas av en kombination av genetiska mutationer och/eller förmodade miljövariabler. Endast tio procent av ALS-fallen orsakas av ärftliga former av kända gener. Denna mångfald av potentiella orsaker innebär att varje behandling endast skulle vara effektiv för en viss delmängd av patienterna. Dessutom fanns det fram till nyligen inte heller något sätt att testa om ett läkemedel ens skulle fungera på motorneuroner, de celler som påverkas vid ALS, eftersom de inte kunde erhållas i stort antal.
Cellular Insights
Vetenskapsmännen vid Harvard Stem Cell Institute (HSCI) är ledande i sökandet efter en effektiv behandling av ALS. Den accelererade takten i framstegen inom stamcellsbiologin vid HSCI har gjort det möjligt att producera miljontals motorneuroner som genererats från embryonala stamceller från mus som härrör från genetiska sjukdomsmodeller för ALS, liksom från normala embryonala stamceller från människor.
I ett språng framåt för fältet har HSCI-forskare också framställt mänskliga inducerade pluripotenta stamceller – mogna celler som manipuleras tillbaka till stamcellsstadiet – från huden och blodet från ALS-patienter. Detta innebär att sjukdomen kan studeras i en laboratoriekulturskål fylld med de celler som är ansvariga för detta förödande tillstånd, vilket gör det möjligt för HSCI:s forskare att identifiera nya behandlingar för ALS.
Mänskliga motorneuroner som härrör från ALS-patienter har använts av HSCI:s huvudfakultetsledamot Kevin Eggan, doktor i fysik, för att få nya insikter i sjukdomens utveckling och progression. Hans grupp hittade en giftig signal som produceras av accessoriska neuronala celler – så kallade gliaceller – som äventyrar överlevnaden hos motorneuronerna hos patienter med ALS, vilket är ett tidigare obeaktat kännetecken för sjukdomen.
En ny modell för läkemedelsupptäckt
Den investering som HSCI har gjort i Therapeutic Screening Center har dessutom gjort det möjligt att screena flera läkemedelskandidater för ALS. Lee Rubin, PhD, medlem av HSCI:s verkställande kommitté, har identifierat två små molekyler och deras målsignaler som främjar överlevnaden hos motorneuroner som härrör från mänskliga ALS-patienter. Tillsammans har medlemmar av laboratorierna Rubin och Eggan banat väg för en metod för att profilera dessa kandidatföreningar, liksom tidigare kliniska kandidater, mot en panel av sextio motorneuronpopulationer som härrör från enskilda ALS-patienters och kontrollers hudceller. Genom denna så kallade ”kliniska in vitro-prövning” förväntar sig dessa HSCI-forskare att de kommer att kunna identifiera de föreningar som fungerar på det största antalet patienter samt identifiera de undergrupper av patienter som svarar bäst på utvalda läkemedelskandidater.
Förberedande data om de föreningar som Rubin- och Eggan-laboratorierna har profilerat stämmer överens med den kända effektiviteten hos nuvarande ALS-behandlingar, och tyder dessutom på att de två kandidatföreningarna från HSCI är mycket aktiva i jämförelse. Om detta test visar sig vara en modell för läkemedelsutveckling och verkligen kan förutsäga det kliniska svaret, kommer det att få djupgående konsekvenser för att dramatiskt öka effektiviteten med vilken effektiva terapier för komplexa sjukdomar upptäcks och utvecklas, vilket utvidgar konsekvenserna av detta arbete långt bortom ALS.