Allt om Dabigatran-reversal på akutmottagningen

En 67-årig kvinna tas in av ambulanssjukvården efter att ha utvecklat svår huvudvärk i hemmet med tillhörande kräkningar och förändrad mental status. Hennes tidigare sjukdomshistoria är signifikant för hypertoni och förmaksflimmer, för vilka hon tar atenolol och dabigatran (Pradaxa). Patienten är somnolent, och efter att snabbt ha säkrat hennes luftvägar skickar du henne till en datortomografi av huvudet. CT:n visar en intraparenchymal blödning. Efter att ha sökt din jourhavande neurokirurg överväger du dina alternativ för att avbryta antikoagulationen. Du vet att du måste ändra hennes antikoagulation, men hur?

De nya orala antikoagulantia (NOAC) ökar kraftigt i popularitet och ersätter warfarin som förstahandsalternativ för många patienter. Dabigatran är en direkt trombinhämmare som används för att förebygga stroke hos patienter med förmaksflimmer och för behandling och sekundärprevention av venös tromboembolism. Dabigatran och andra NOAC har flera fördelar jämfört med warfarin. Deras farmakokinetik är enklare, de har inte de besvärliga livsmedels- och läkemedelsinteraktioner som krigsfarin har, de kräver inte övervakning och frekventa dosjusteringar och, vilket är viktigt, de har en lägre risk för större blödningskomplikationer.

Ett stort bekymmer är dock att till skillnad från krigsfarin, som kan reverseras med protrombinkomplexkoncentrat (PCC) eller färsk fryst plasma och K-vitamin, saknade dabigatran och de andra NOAC:erna ett särskilt reverseringsmedel. Detta gjorde akutläkare och andra som förutser de värsta scenarierna något nervösa. Även om NOAC-preparaten är förknippade med färre allvarliga blödningskomplikationer än warfarin kan livshotande blödningar fortfarande inträffa. Hur ska vi hantera patienten på dabigatran med en intrakraniell blödning? Eller den traumapatient som behöver akut operation för sin leversår och som råkar stå på dabigatran? Alternativa omvändningsmetoder har föreslagits, t.ex. användning av PCC med tre eller fyra faktorer, färsk fryst plasma eller till och med akut hemodialys för att avlägsna cirkulerande antikoagulantia. Effekten av dessa metoder har dock ifrågasatts, och säkerhetsproblem har tagits upp angående trombotisk risk med PCC.

I oktober 2015 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA ett målspecifikt reverseringsmedel för dabigatran. Idarucizumab, som marknadsförs som Praxbind, är ett monoklonalt antikroppsfragment (Fab) som binder direkt till dabigatran och neutraliserar dess aktivitet. Det är godkänt för reversering av antikoagulation hos patienter på dabigatran som kräver akut eller brådskande kirurgi eller hos patienter med livshotande blödning. Dabigatran hämmar trombin, som katalyserar ett av de sista stegen i koagulationskaskaden. Idarucizumab reverserar dabigatrans antikoagulerande effekter genom att binda tätt till dabigatran med en affinitet som är 350 gånger större än trombin, vilket frigör trombinets funktion i koagulationskaskaden.

Studier visar att administrering av idarucizumab till friska unga frivilliga, äldre frivilliga i åldrarna 65-80 år och frivilliga i åldrarna 45-80 år med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion resulterade i fullständig reversering av dabigatrans antikoagulerande effekter inom några minuter utan några prokoagulerande effekter. Denna reversering av antikoagulationen varar i 24 timmar, vilket är en fördel jämfört med PCC, som har mer övergående effekter. En viktig invändning är att det måste finnas dabigatran i blodet för att idarucizumab ska ha någon effekt. När dabigatranen har rensats bort av njurarna har idarucizumab inget att binda till och har ingen effekt. Det rekommenderas att ge det om den sista dosen dabigatran var under de senaste 24-48 timmarna. Det kan finnas en viss fördel med längre tidsramar hos patienter med njursvikt, som kommer att ha en långsammare clearance av dabigatran. Eftersom det är en monoklonal antikropp är den slutligen mycket specifik för dabigatran. Den kommer inte att reversera de antikoagulerande effekterna av coumadin, plavix eller andra NOACs som rivaroxaban.

Data om idarucizumab hos patienter som faktiskt blöder eller opereras ser också gynnsamma ut. Studien Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), en stor internationell prospektiv kohortstudie av patienter med dabigatran som får idarucizumab antingen för allvarlig blödning eller före ett akut kirurgiskt ingrepp, pågår fortfarande. En preliminär analys av de första 90 patienterna visade att idarucizumab snabbt och fullständigt återställde koagulationsparametrarna hos 88-98 % av de patienter som hade förhöjda koagulationstider vid baslinjen. Bland de patienter som genomgick en operation rapporterades normal hemostas hos 92 %, med mild till måttlig försämring hos 8 %. Endast en av 90 patienter (1 %) hade en trombotisk händelse inom 72 timmar efter administrering av idarucizumab. Dessa data speglar säkerhets- och effektdata om idarucizumab från tidigare studier på människor och djur.

Dosering

Den FDA-godkända dosen för idarucizumab är 5 mg, som administreras som två separata 2,5 mg IV-doser som infunderas under 5 minuter. Den andra dosen ska administreras inom 15 minuter efter den första infusionen. Det behövs ingen dosändring vid nedsatt njur- eller leverfunktion.

Biverkningar

Biverkningar är sällsynta och inkluderar huvudvärk (5 %) och hypokalemi (7 %). Det finns fallrapporter om allvarliga komplikationer hos patienter som får idarucizumab, inklusive akut ischemisk stroke, hjärtstillestånd, NSTEMI, DVT och PE, men incidensen anses vara extremt låg.

Försiktighetsåtgärder

Kontraindikationer innefattar överkänslighet mot idarucizumab eller någon av komponenterna i formuleringen. Risker/fördelar med antikoagulation bör övervägas innan antikoagulationen upphävs med idarucizumab, eftersom det underliggande sjukdomstillståndet kan predisponera för trombotiska händelser. Men eftersom det vanligtvis är reserverat för livshotande blödningar, skulle skalan typiskt sett gynna dess användning. Kostnaden är också en faktor att ta hänsyn till. Inte alla akutmottagningar kanske kan ha idarucizumab i lager på grund av det sällsynta behovet och kostnaden.

Graviditet

Det finns inga studier på människor eller djurmodeller av graviditet. Det är okänt om idarucizumab utsöndras i bröstmjölk.

Kostnad

En enstaka dos av idarucizumab på 2,5 mg/50 ml kostar 2 100 dollar, så rekommenderad behandling med två doser kostar 4 200 dollar. Detta är något billigare än PCC med fyra faktorer, som kostar cirka 5 000 dollar för en 80 kg tung patient.

Karen Serrano, MD, och Christina Shenvi, MD, är biträdande professorer i akutmedicin vid University of North Carolina. Shenvi är författare till RX Pad varje månad i EPM. En version av den här artikeln publicerades ursprungligen i Emergency Physicians Monthly.