Adiponectin
Adiponectin produceras huvudsakligen av fettvävnad och är ett annat adipocytokin som är specifikt för adipocyter. Det upptäcktes av olika grupper och kallas historiskt sett även adipoQ, Acrp30, apM1 och GBP28. Adiponektin har studerats ingående sedan det upptäcktes på 1990-talet och anses ha flera positiva effekter på ämnesomsättningen, bland annat insulinkänsliggörande, antiinflammatoriska och antiapoptotiska effekter delvis inte bara genom att aktivera AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) utan också genom att förbättra sfingolipidmetabolismen. Det förekommer i globulär form, som trimerer (låg molekylvikt), hexamerer (medelmolekylvikt) eller 12-18 multimerer (hög molekylvikt) i blodet (3-30 mcg ml- 1). Vissa studier tyder på att den högmolekylära formen verkar vara den biologiskt aktiva formen eftersom den korrelerar bättre med metaboliska parametrar hos människor. Den är unik i det avseendet att dess nivå i fettvävnad och plasma minskar när kroppsfettet ökar. Dessutom minskar proinflammatoriska faktorer som TNF och IL-6 uttrycket av adiponectin medan PPAR-γ-agonister främjar adipocytdifferentiering och produktion och/eller sekretion av adiponectin.
Adiponectin förbättrar den metabola dysfunktionen i samband med fetma. Adiponectin minskar det hepatiska och intramyocellulära triglyceridinnehållet genom att öka fettsyraoxidationen och förbättrar därmed insulinkänsligheten i levern och skelettmuskulaturen. Dessa effekter verkar delvis förmedlas genom att öka AMPK-aktiviteten. I fettvävnaden ökar adiponectin antalet adipocyter på ett parakrint sätt. Hos möss som äter fettrik kost förvärrar adiponectinbrist den dietinducerade insulinresistensen, medan överuttryck av adiponectin hos ob/ob-möss resulterar i förbättrad insulinkänslighet genom att öka den subkutana fettvävnadsmassan. Administrering av adiponectin minskar triglyceridinhalten i lever- och skelettmuskulaturen och förbättrar insulinkänsligheten hos KKAy obesa möss (agouti överuttryckande KK-möss). Hos människor var cirkulerande adiponectinkoncentrationer, som starkt korrelerar med adiponectinexpressionen i bukens subkutana fettvävnad, omvänt associerade med BMI och kroppsfettprocent. Plasma adiponectinnivåerna är starkt korrelerade med insulinkänsligheten i lever- och skelettmuskulaturen oberoende av BMI. Ökade plasma adiponectinnivåer som svar på behandling med pioglitazon, en PPAR-γ-agonist, hos patienter med typ 2-diabetes korrelerar med minskningen av hepatisk fetthalt och förbättring av hepatisk och perifer insulinkänslighet. Plasma adiponectinnivåer är omvänt associerade med spektrumet av icke-alkoholisk fettleversjukdom (steatohepatit < enkel steatos < normal leverhistologi), grader av hepatisk nekroinflammation och markörer för leverskada såsom förhöjt alaninaminotransferas. Adiponectin förbättrar också β-cellernas funktion. Adiponectin ökar den glukosmedierade insulinsekretionen och transkriptionen av insulin. Plasma adiponectinnivåer är associerade med β-cellsfunktion och risken för att utveckla typ 2-diabetes hos människor.
Adiponectin har antiinflammatoriska effekter som bidrar till dess gynnsamma metaboliska effekter. Adiponectinbristande möss hade högre TNF-uttryck i fettvävnaden och cirkulerande TNF-koncentrationer. Omvänt minskade överexpression av adiponectin hos ob/ob-möss fetmavävnadens makrofaginfiltration och TNF- och IL-6-uttryck. Administrering av adiponectin förbättrade både alkoholisk och icke-alkoholisk hepatisk inflammation. Adiponectin hämmar skumcellstransformation, lipopolysackarid (LPS)-stimulerad TNF-produktion och Toll-like-receptormedierad NFκB-aktivering. Det stimulerar uttrycket av antiinflammatoriska cytokiner som IL-10 i makrofager. Adiponectin driver också polarisering av makrofager till antiinflammatorisk eller M2-typ. Hos människor har det negativa sambandet mellan adiponectin och olika inflammationsmarkörer rapporterats. Huruvida adiponectin har en effekt oberoende av adipositet är dock kontroversiellt. Dessutom ökar adiponectin paradoxalt nog i klassiska kroniska inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit och anses spela en proinflammatorisk roll som ännu inte är exakt definierad.
Adiponectin spelar också en kardioprotektiv roll. Adiponectin minskar uttrycket av celladhesionmolekyler och monocyters fastsättning på endotelet. Adiponectin hämmar omvandlingen av makrofager till skumceller genom att minska uttrycket av klass A scavengerreceptorer och intracellulärt kolesterol. Adiponectin bidrar till att upprätthålla endotelfunktioner genom att aktivera endotelial NO-syntas, förhindra apoptos av endotelceller och främja produktionen av PGE2. Adiponectin hämmar proliferation av glatta muskelceller och trombocytaggregation och -aktivering. Adiponectin hämmar vävnadsmetalloproteinas som spelar en viktig roll i förtunnandet och sprickbildningen av de fibrösa hällen i det aterosklerotiska placket. Adiponectin bidrar därför till att upprätthålla stabiliteten i det aterosklerotiska placket. Dessutom skyddar adiponectin myokardiet från reperfusionsskador och förhindrar patologisk hjärtomvandling till följd av trycköverbelastning eller efter en hjärtinfarkt. Hos människor var plasmanivån av adiponectin associerad med risken för kronisk sjukdom och hjärtinfarkt efter justering av BMI, diabetes och andra riskfaktorer. Dessutom var hypoadiponectinemi oberoende förknippat med komplexa kranskärlslesioner hos patienter med kranskärlssjukdom. Liksom vid klassiska inflammatoriska sjukdomar är adiponectin paradoxalt nog förhöjt vid hjärt-kärlsjukdom i slutskedet eller avancerad kongestiv hjärtsvikt. Mekanismen/mekanismerna och konsekvenserna av förhöjt adiponektin i denna situation är inte kända.
Sammanfattningsvis har flera positiva effekter av adiponektin vid kardiometabola sjukdomar rapporterats. En kausal roll för adiponectin i metabolisk dysfunktion hos människor har dock ifrågasatts. Vidare har de terapeutiska effekterna av adiponectinadministration hos människor inte rapporterats. En nyligen genomförd studie där man använde sig av mendelsk randomisering stödde adiponectins kausala roll i insulinresistens genom att påvisa ett samband mellan polymorfism i adiponectingenen och insulinkänslighet.