5-HT3-receptorantagonister (serotoninblockerare)

• Introduktion
• Hur fungerar serotoninblockerande läkemedel?
• Vilka är de olika typerna av serotoninblockerande läkemedel?
  • Första generationens serotoninblockerare
  • Sekunda generationens serotoninblockerare
• Vad används serotoninblockerande läkemedel till?
  • Kemoteringsinducerat illamående och kräkningar (CINV)
  • Strålningsinducerat illamående och kräkningar (RINV)
  • Postoperativt illamående och kräkningar (PONV)
• Vilka biverkningar får man av serotoninblockerande läkemedel?
• Interagerar serotoninblockerande läkemedel med andra läkemedel?

Inledning

5-hydroxytryptaminreceptorantagonister (5-HT3 RA) är en grupp läkemedel som används för att kontrollera illamående och kräkningar. De har fått sitt namn genom sin förmåga att blockera 5-hydroxytryptamin (även känt som serotonin) från att aktivera nerver som framkallar kräkningsreflexen. 5-HT3 RA, eller serotoninblockerare, upptäcktes ursprungligen på 1990-talet och är en av de nyaste typerna av läkemedel mot kräkningar som finns på marknaden. Effektiviteten hos dessa läkemedel har revolutionerat hanteringen av illamående och kräkningar, särskilt hos personer som genomgår kemoterapi eller strålbehandling och vid behandling av illamående och kräkningar efter operationer.
Det finns för närvarande fem serotoninblockerare som marknadsförs i Australien för att behandla eller förebygga kemoterapiinducerat illamående och kräkningar (CINV), däribland dolasetron (Anzemet), granisetron (Kytril), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban) och palonosetron (Aloxi). Dessa läkemedel fungerar genom att blockera serotonins verkan på nerver som överför kräkningsimpulser från tarmarna till hjärnan.
Trots att de har olika kemiska sammansättningar och olika absorptionsprofiler är de flesta läkemedel i denna klass lika effektiva. Ovanstående serotoninblockerare tolereras mycket väl med minimala biverkningar. Dessa läkemedel är i allmänhet säkra att ta tillsammans med andra receptbelagda läkemedel, men det är alltid klokt att diskutera eventuella interaktioner med din läkare eller apotekspersonal innan du tar två läkemedel samtidigt.

Hur fungerar serotoninblockerande läkemedel?

Kräkningar och illamående framkallas av en komplex väg som omfattar flera steg. I slutändan innebär denna väg en aktivering av ett område i hjärnan som kallas ”kräkcentrum”. Detta centrum ansvarar för att samordna signaler från kroppen, bearbeta dem och aktivera kräkningsreflexen. Kräkningscentrumet tar emot signaler från olika delar av hjärnan, bland annat från balanscentrumet, förutom från magen och halsen.
Serotonin (5-HT3) är den kemiska budbärare som ansvarar för överföringen av kräkningssignaler. Det gör det genom att binda till receptorer som finns på nerver i magen och hjärnan, som transporterar impulser till kräkcentrumet.
Kemoterapi och strålbehandling tros framkalla kräkningar genom att skada cellerna som kantar tarmarna. Dessa celler frigör sedan det serotonin som finns lagrat i dem, vilket sedan binder sig till nerver som överför en impuls som framkallar kräkningar från magsäcken till kräkcentrum. När signalen når kräkningscentrumet aktiverar serotoninet andra nerver som är inblandade i aktiveringen av kräkreflexen.
Skräkningar och kräkningar efter operationer är mindre välkända, men beror troligen på ett antal olika faktorer, bland annat den bedövning som använts, operationens typ och varaktighet samt individrelaterade faktorer. Av dessa anses vissa typer av narkosmedel vara den starkaste riskfaktorn.

För mer information om mage, svalg och tarmar, se Anatomy of the Gastrointestinal System.

Vilka är de olika typerna av serotoninblockerande läkemedel?

Fem serotoninblockerande läkemedel marknadsförs för närvarande i Australien, däribland dolasetron (Anzemet), granisetron (Kytril), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban) och palonosetron (Aloxi). Palonosetron, som godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA 2003, är den nyaste serotoninblockeraren och anses vara ett medel av andra generationen eftersom det har en annan kemisk struktur och verkar på ett något annorlunda sätt än de andra medlen.
Serotoninblockerare av första generationen
Dolasetron, granisetron, ondansetron och tropisetron kallas för serotoninblockerare av första generationen. Trots att de har olika kemiska strukturer och absorption i kroppen fungerar alla första generationens läkemedel på samma sätt och har liknande biverkningar.
En enorm mängd forskning har gjorts om första generationens serotoninblockerare, vilket har resulterat i följande huvudpunkter:

• De olika serotoninblockerande läkemedlen är lika effektiva och kan därför användas utbytbart;
• Dessa läkemedel tolereras väl och har få biverkningar;
• Den lägsta dosen som tas en gång dagligen och som helt förhindrar illamående och kräkningar bör användas; och
• Läkemedlets tablettform (orala form) är lika effektiv för att förhindra kräkningar som den intravenösa formen.

Serotoninblockerare av andra generationen
Palonosetron godkändes av FDA 2003 som en serotoninblockerare av andra generationen. Det binder mycket starkare till sin receptor än första generationens läkemedel och verkar därför under en längre tid. Medan första generationens läkemedel tros endast binda till nerver i tarmarna, tros palonosetron även verka genom att binda direkt till receptorer i hjärnan.
Palonosetron är det första läkemedlet som godkänts av FDA för förebyggande av både akut och fördröjd CINV.

Vad används serotoninblockerande läkemedel till?

Kemoterapiinducerat illamående och kräkningar (CINV)
Serotoninblockerande läkemedel har revolutionerat hanteringen av CINV, och dessa medel utgör nu hörnstenen i behandlingen mot kräkningar vid detta tillstånd. Innan dessa läkemedel upptäcktes var kräkningar den mest fruktade biverkningen av kemoterapi. Sedan införandet av serotoninblockerare har kräkningar flyttats till den tredje mest fruktade biverkningen, efter illamående och håravfall.
CINV kan klassificeras som akut, fördröjd, förutseende, genombrott eller refraktär, baserat på när den inträffar i förhållande till administreringen av kemoterapi.
CINV drabbar 70-80 % av personer med cancer och har en betydande inverkan på individen såväl som på sjukvårdsresurserna.
Faktorer som kan göra det mer sannolikt att du drabbas av CINV kan grovt kategoriseras i läkemedelsrelaterade faktorer och individrelaterade faktorer. Läkemedelsrelaterade riskfaktorer inkluderar hur troligt det är att kemoterapimedlet framkallar kräkningar (dess ”emetogenicitet”), dosen av läkemedlet och hur läkemedlet tas (t.ex. tas genom munnen eller injiceras direkt i en ven). Individrelaterade riskfaktorer är bland annat ålder, kön, tidigare kemoterapi, historik av åksjuka eller illamående i samband med graviditet och historik av kraftig alkoholkonsumtion.
De nuvarande riktlinjer som utvecklats som ett resultat av omfattande forskning förespråkar användning av serotoninblockerare vid behandling av både akut och fördröjd CINV. För förebyggande av akut illamående och kräkningar vid starkt kräkframkallande kemoterapi rekommenderas en kombination av en serotoninblocker, en kortikosteroid (t.ex. dexametason) och en substans P (NK-1)-blocker (aprepitant). Dessa medel ska ges innan kemoterapin påbörjas.
För att förebygga akut CINV med måttligt kräkframkallande kemoterapi rekommenderas en kombination av en serotoninblocker och dexametason, med eller utan en substans P-blockerare. Det är värt att notera att även om kortikosteroider som dexametason spelar en användbar ytterligare roll för att förebygga kräkningar, har de betydande biverkningar. I en studie konstaterades att vissa personer som fick dexametason för måttligt kräkframkallande kemoterapi upplevde måttlig till svår sömnlöshet, magbesvär eller matsmältningsbesvär, agitation, ökad aptit, viktökning eller akne under veckan efter kemoterapin.
Palonosetron är den föredragna serotoninblockeraren för att förebygga akut illamående och kräkningar efter måttligt kräkframkallande kemoterapi. En engångsdos av palonosetron administreras innan kemoterapin påbörjas, utan behov av ytterligare dosering dag 2 och 3.
De senaste riktlinjerna förespråkar användning av palonosetron injicerat i venen vid behandling av fördröjd CINV endast på dag 1 av kemoterapin. Det är den enda serotoninblockerare som finns tillgänglig för behandling av fördröjda kräkningar. Effekten av ytterligare doser palonosetron är ännu inte helt känd.
Din onkolog kommer att utvärdera din kemoterapiregim och dina specifika riskfaktorer innan han/hon bestämmer vilken behandling mot kräkningar som är bäst för dig.

För mer information om CINV, se Kemoterapiinducerat illamående och kräkningar (CINV).

Strålningsinducerat illamående och kräkningar (RINV)
Mekanismen som gör att strålning inducerar illamående och kräkningar är densamma som för CINV. Statistik visar att 50-80 % av de personer som får strålbehandling kommer att uppleva illamående och/eller kräkningar. Personer som får strålning mot hela kroppen eller övre delen av magen löper störst risk att utveckla RINV. Risken för RINV ökar i takt med att den dagliga stråldosen, den totala stråldosen och mängden kroppsvävnad som utsätts för strålning ökar.
Förebyggande av RINV beror på vilken del av kroppen som ska bestrålas och om strålningen kombineras med kemoterapi eller inte. När strålbehandling kombineras med kemoterapi bör styrkan hos kemoterapiläkemedlen avgöra vilka läkemedel mot kräkningar som ska användas. Serotoninblockerande läkemedel är de föredragna läkemedel mot kräkningar för att förebygga RINV. Personer som får strålning mot övre magområdet och hela överkroppen bör få en serotoninblockerare (ondansetron eller granisetron) med eller utan kortikosteroid (dexametason).
Din onkolog kommer att utvärdera ditt strålbehandlingsschema och dina specifika riskfaktorer innan han/hon bestämmer vilken behandling mot kräkningar som är bäst för dig.
Postoperativt illamående och kräkningar (PONV)
Trots utvecklingen av läkemedel mot kräkningar förekommer kräkningar och illamående fortfarande hos 20-30 % av individerna efter en operation. Riskfaktorer för utveckling av PONV kan i stort sett delas in i sådana som är relaterade till anestesin, sådana som är relaterade till individen och sådana som är relaterade till operationens typ och varaktighet.
Serotoninblockerande läkemedel rekommenderas starkt i förebyggande och behandling av PONV. Förebyggande av illamående och kräkningar hos dessa individer styrs av riskfaktorer som grupperar individer i hög, måttlig eller låg risk att utveckla PONV. Individer som löper måttlig eller hög risk att utveckla PONV utifrån sina riskfaktorer bör få en serotoninblockerare utöver andra läkemedel mot kräkningar. Serotoninblockerande läkemedel fungerar bäst när de ges i slutet av operationen.
För personer med PONV som inte fått en förebyggande dos 5-HT3 RA i slutet av operationen är den bästa behandlingen en liten dos av ett serotoninblockerande läkemedel. De personer som utvecklar PONV inom de första 6 timmarna efter operationen bör behandlas med ett läkemedel från en annan klass än det som används för att förebygga illamående och kräkningar. Personer som utvecklar PONV mer än 6 timmar efter operationen kan behandlas med något av läkemedlen mot kräkningar, med undantag för dexametason.
Din kirurg eller anestesiolog kommer att utvärdera dina specifika riskfaktorer innan han/hon bestämmer vilken behandling mot kräkningar som är bäst för dig.

Vilka är biverkningarna vid användning av serotoninblockerande läkemedel?

Som grupp är serotoninblockerande läkemedel i allmänhet mycket väl tolererade med minimala, kortsiktiga biverkningar. De vanligaste biverkningarna som upplevs är huvudvärk, yrsel, magsmärta, förstoppning, trötthet, störningar i leverfunktionen och förändringar i hjärtats elektriska ledning. I en stor studie av personer som fick granisetron i tablettform upplevde 15 % huvudvärk, 6 % energiförlust, 5 % diarré, 5 % överdriven sömnighet och 7 % förstoppning. Till skillnad från andra klasser av läkemedel mot kräkningar har serotoninblockerande läkemedel inte visat sig orsaka några neurologiska biverkningar.
Förändringar i hjärtats elektriska aktivitet som registreras på ett elektrokardiogram (EKG) har rapporterats med denna klass av läkemedel. Inga allvarliga händelser relaterade till hjärtverksamhet har dock tillskrivits denna läkemedelsklass. När du diskuterar användningen av serotoninblockerande läkemedel med din läkare bör du informera denne om alla tidigare eller befintliga hjärtsjukdomar du haft eller har.
Det finns endast begränsad information om användningen av dessa läkemedel hos gravida eller ammande kvinnor, och du bör rådgöra med din läkare om du har för avsikt att bli gravid eller amma.

Interagerar serotoninblockerande läkemedel med andra läkemedel?

Alla läkemedel i den här gruppen bearbetas via samma väg i levern. Detta har potential att påverka absorptionen av andra läkemedel som använder samma väg. Denna risk är större hos personer som får kemoterapi och strålbehandling samt hos personer som är inlagda på sjukhus. Även om dessa interaktioner har potential att påverka absorptionen av andra läkemedel har inga sådana fall rapporterats. Det är viktigt att du berättar för din läkare om alla läkemedel du tar så att de kan utvärdera risken för eventuella läkemedelsinteraktioner.

Mer information

För mer information om illamående och kräkningar, inklusive vad som orsakar det, hur det uppstår, konsekvenser samt hantering och behandling av det, se Illamående och kräkningar (Emesis).

För mer information om läkemedel, inklusive en introduktion till farmakologi, generiska läkemedel jämfört med märkesläkemedel och innebörden av läkemedelslistor och graviditetskategorier, se Läkemedel.

1. Gregory RE, Ettinger DS. 5-HT3-receptorantagonister för förebyggande av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar. En jämförelse av deras farmakologi och kliniska effekt. Droger. 1998;55(2):173-89.
2. Hesketh PJ. Kemoterapiinducerat illamående och kräkningar. N Engl J Med. 2008;358(23):2482-94.
3. de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI, et al. Patienternas uppfattning om biverkningarna av kemoterapi: Påverkan av 5HT3-antagonister. Br J Cancer. 1997;76(8):1055-61.
4. 5HT3-receptorer . Adelaide, SA: Australian Medicines Handbook; januari 2011 . Tillgänglig från: URL-länk
5. Navari RM. Farmakologisk behandling av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi: Fokus på den senaste utvecklingen. Droger. 2009;69(5):515-33.
6. Rubenstein EB. Palonosetron: En unik 5-HT3-receptorantagonist som är indicerad för förebyggande av akut och fördröjd kemoterapiinducerad illamående och kräkningar. Clin Adv Hematol Oncol. 2004;2(5):284-9.
7. Dilly S. Granisetron (Kytril) klinisk säkerhet och tolerans. Semin Oncol. 1994;21(3 Suppl 5):10-4.
8. Baker PD, Morzorati SL, Ellett ML. Patofysiologin vid kemoterapiinducerat illamående och kräkningar. Gastroenterol Nurs. 2005;28(6):469-80.
9. Maricq AV, Peterson AS, Brake AJ, et al. Primärstruktur och funktionellt uttryck av 5HT3-receptorn, en serotoninstyrd jonkanal. Science. 1991;254(5030):432-7.
10. Kovac AL. Förebyggande och behandling av postoperativt illamående och kräkningar. Droger. 2000;59(2):213-43.
11. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, et al. Flyktiga anestetika kan vara huvudorsaken till tidig men inte fördröjd postoperativ kräkning: En randomiserad kontrollerad studie med faktoriell design. Br J Anaesth. 2002;88(5):659-68.
12. Billio A, Morello E, Clarke MJ. Serotoninreceptorantagonister vid starkt emetogen kemoterapi hos vuxna. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD006272.
13. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Riktlinjer för antiemetisk behandling av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar: Tidigare, nuvarande och framtida rekommendationer. Onkolog. 2007;12(9):1143-50.
14. Perwitasari DA, Gelderblom H, Atthobari J, et al. Antiemetiska läkemedel inom onkologi: farmakologi och individualisering genom farmakogenetik. Int J Clin Pharm. 2011;33(1):33-43.
15. Rittenberg CN. Nästa generation av förebyggande och kontroll av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar: En ny 5-HT3-antagonist anländer. Clin J Oncol Nurs. 2004;8(3):307-8, 310.
16. Ettinger D, Armstrong K, Barbour S, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Antiemesis . Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Care Network; 2011 . Tillgänglig från: URL-länk
17. Liau CT, Chu NM, Liu HE, et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and vomiting in Taiwan: Läkares och sjuksköterskors uppskattning jämfört med patienternas rapporterade resultat. Support Care Cancer. 2005;13(5):277-86.
18. Lohr L. Kemoterapiinducerat illamående och kräkningar. Cancer J. 2008;14(2):85-93.
19. Pollera CF, Giannarelli D. Prognostiska faktorer som påverkar cisplatininducerad kräkning. Definition och validering av en prediktiv logistisk modell. Cancer. 1989;64(5):1117-22.
20. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: Resultat av konsensuskonferensen i Perugia. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v232-43.
21. Förebyggande av akut/fördröjt illamående och kräkningar (emesis) . Bethesda, MD: National Cancer Institute; 16 mars 2011 . Tillgänglig från: URL-länk
22. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity – state of the art. Support Care Cancer. 2011;19(Suppl 1):S43-7.
23. Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al. Biverkningar i samband med användning av dexametason för profylax av fördröjd emesis efter måttligt emetogen kemoterapi. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-5.
24. Salvo N, Doble B, Khan L, et al. Profylax av strålningsinducerat illamående och kräkningar med hjälp av 5-hydroxytryptamin-3-serotoninreceptorantagonister: En systematisk genomgång av randomiserade försök. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Nov 13.
25. Cohen MM, Duncan PG, DeBoer DP, Tweed WA. Den postoperativa intervjun: Bedömning av riskfaktorer för illamående och kräkningar. Anesth Analg. 1994;78(1):7-16.
26. Habib AS, Gan TJ. Evidensbaserad hantering av postoperativt illamående och kräkningar: En genomgång. Can J Anaesth. 2004;51(4):326-41.
27. Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, et al. Consensus guidelines for managing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2003;97(1):62-71.
28. Keefe DL. Den kardiotoxiska potentialen hos 5-HT(3)-receptorantagonistantiemetika: Finns det anledning till oro? Onkolog. 2002(7):65-72.
29. Aapro M, Blower P. 5-hydroxytryptamin typ-3-receptorantagonister för kemoterapi- och strålbehandlingsinducerat illamående och kräkningar: Kan vi säkert minska dosen av administrerade medel? Cancer. 2005;104(1):1-18.
30. Navari RM, Koeller JM. Elektrokardiografiska och kardiovaskulära effekter av 5-hydroxytryptamin3-receptorantagonister. Ann Pharmacother. 2003;37(9):1276-86.
31. Aapro M. Granisetron: En uppdatering av dess kliniska användning vid behandling av illamående och kräkningar. Oncologist. 2004;9(6):673-86.