Anterior Chamber-Associated Immune Deviation
Anterior chamber-associated immune deviation (ACAID) är ett specialiserat immunsvar som är unikt för ögat och som innebär att infektiösa agens och andra antigener som förs in i den främre kammaren endast inducerar ett mycket kontrollerat immunsvar som effektivt eliminerar det provocerande antigenet och samtidigt begränsar skadorna i omgivningen. Processen innebär att vissa svarsmekanismer som normalt är aktiva i andra organ saknas och att toleransen för vissa antigener ökar. ACAID är inte frånvaron av ett immunsvar utan snarare ett kraftfullt immunsvar som gynnar specifika effektormekanismer och en form av selektiv oemottaglighet. ACAID skyddar ögat från antigenspecifik immunmedierad skada från fördröjd typ av överkänslighet och B-lymfocyter som utsöndrar komplementfixerande antikroppar. ACAID är beroende av en unik intraokulär immunmiljö och ett modifierat systemiskt svar.
Major histokompatibilitetskomplex (MHC) klass I-molekyler uttrycks på praktiskt taget alla cellkärnor, med undantag för neuronerna i det centrala nervsystemet samt hornhinnans endotel och näthinna. Det låga uttrycket av klassiska MHC-klass I-molekyler på hornhinnans endotel och näthinnan hindrar cytotoxiska T-lymfocyter från att rikta in sig på dem. MHC-klass I-molekylerna reglerar också den NK-cellmedierade cytolysen. NK-celler är programmerade för att förstöra alla celler som saknar MHC-klass I-molekyler, vanligtvis infekterade celler eller neoplastiska celler. För att undvika NK-cellmedierad förstörelse uttrycker hornhinnans endotelceller och näthinnans celler icke-klassiska MHC-klass Ib-molekyler, som kan interagera med NK-celler och sända en ”off”-signal och förhindra NK-aktivering.
Vattenhumöret gynnas av flera lösliga och membranbundna immunosuppressiva molekyler. Dessa molekyler frisätts eller uttrycks av hornhinnans endotel, cellerna i det trabekulära maskverket, iris bakre epitel och ciliarkroppens epitel. Transforming growth factor-β (TGF-β) är den viktigaste molekylära mediatorn för immunprivilegium. TGF-β-exponerade antigenpresenterande celler (APC) främjar genereringen av regulatoriska T-lymfocyter (Treg) som undertrycker immunsvar. TGF-β modifierar APC genom att hämma uttrycket av interleukin 12 (IL-12) och CD40, molekyler som stöder aktiverade T-lymfocyter. Lösligt TGF-β inducerar också uttrycket av TGF-β och IL-10 hos APC:er. α-Melanocyt-stimulerande hormon (α-MSH) inducerar också Treg-generering och synergiserar med TGF-β. Transformationstillväxtfaktor (TGF-β2), α-MSH och calcitonin genrelaterad peptid (CGRP) hämmar det medfödda immunförsvaret genom att störa produktionen av kväveoxid hos makrofager. TGF-β, α-MSH och vasoaktiv intestinal peptid hämmar interferon-γ-uttrycket hos aktiverade CD4+ T-lymfocyter som modulerar differentieringen av helper T-lymfocyter. Kammarvattnet innehåller komplementreglerande proteiner som inaktiverar komplementkaskaden. Det korneala endotelet, iris och ciliärepitelet uttrycker membranbundna molekyler som CD86, membranbundet TGF-β och trombospondin-1 för att inducera omvandlingen av aktiverade T-lymfocyter till Treg vid kontakt. Dessutom kan okulära cellytors uttryck av programmerad dödligand-1/2 (PD-L1/PD-L2) och Fas-ligand (CD95-ligand) inducera apoptos av aktiverade T-lymfocyter. Vissa komplementreglerande proteiner är membranbundna.
ACAID kan delas in i tre faser: okulär, tymisk och mjälte. Induktionen av ACAID börjar med den okulära fasen och fångandet av antigen i främre kammaren av makrofager som fungerar som APC. Okulära APC:er agerar under påverkan av lösliga immunsuppressiva molekyler, främst TGF-β. Efter att ha fångat in antigenet börjar APC:erna producera makrofag-inflammatoriskt protein-2 (MIP-2). Aktiverade okulära APC uttrycker CD1d. CD1d-molekyler har en liknande struktur som MHC-klass I-molekyler, men de presenterar lipidantigener i stället för peptider. Inom 72 timmar migrerar de okulära APC:er som har fångat antigener till och genom den iridokorneala vinkeln och kommer in i det sklerala venösa plexuset och den venösa cirkulationen. Mobiliserade okulära APC:er lämnar globen huvudsakligen via blodomloppet för att nå thymus och mjälte.
Den thymiska fasen av ACAID syftar till att tillhandahålla natural killer T-lymfocyter (NKT) som behövs för den mjältlika fasen. I thymus inducerar okulära APC:er produktion av en unik population av NKT-lymfocyter (CD4-CD8-NK1.1+ T-lymfocyter). Endast APC som uttrycker CD1d kan initiera genereringen av dessa specialiserade NKT-lymfocyter. Thymiska NKT-lymfocyter kommer att migrera till mjälten inom fyra dagar efter det att ACAID har inletts i globen.
Den mjältlika fasen börjar när de okulära APC:erna som har fångat in antigener når mjälten. Några av de okulära APC:ernas unika egenskaper är att de uttrycker CD1d och komplement 3b-receptorn. Dessa celler uppvisar också en ökad produktion av IL-10, IL-13 och MIP-2 men en nedreglering av IL-12. Dessutom migrerar de okulära APC:erna till marginalzoner som huvudsakligen består av B-lymfocyter snarare än till målområden som domineras av T-lymfocyter. När de okulära APC:erna väl har etablerat sig i mjälten utsöndrar de TGF-β, trombospondin-1 och interferon-α/β, vilket skapar en immunosuppressiv miljö. De utsöndrar också MIP-2, en kemoattraktor för CD4+ NKT-lymfocyter. Dessa CD4+ NKT-lymfocyter producerar i sin tur RANTES, som interagerar med marginalzonens B-lymfocyter och rekryterar CD4+ T-lymfocyter, γδ T-lymfocyter och CD8+ T-lymfocyter som differentierar sig till att bli ACAID Tregs i slutstadiet. Thymiska NKT-lymfocyter är nödvändiga för att producera Tregs, även om deras exakta roll ännu inte har fastställts.
En population av Treg-celler är CD4+, som anses vara ”afferenta” eftersom dessa celler undertrycker den initiala aktiveringen och differentieringen av naiva T-lymfocyter till effektorceller. Afferenta Treg-celler från ACAID verkar i regional lymfoid vävnad. Den andra populationen av Treg-celler är CD8+ och anses vara ”efferent” eftersom denna population hämmar uttrycket av fördröjd typ av överkänslighet. Efferenta Treg-celler från ACAID verkar i periferin, inklusive ögat.