Äldre patienter med metastatiska neuroendokrina tumörer är underbehandlade och har kortare överlevnad: LyREMeNET-studien

Abstract

Introduktion: Incidensen av neuroendokrina tumörer (NET) ökar, särskilt hos äldre patienter. Den äldre cancerpopulationen innebär betydande utmaningar, men det är fortfarande lite känt om egenskaper, behandlingsmönster och resultat för metastaserande NET-patienter (mNET). Metoder: Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors-studien (LyREMeNET, NCT03863106) inkluderade konsekutiva mNET-patienter, diagnostiserade mellan januari 1990 och december 2017. Exklusionskriterierna var icke-metastatisk NET, dåligt differentierade neuroendokrina karcinom och blandade neuroendokrina-nonneuroendokrina neoplasmer. Vi strävade efter att jämföra patienter ≥70 år med patienter <70 år. Resultat: Totalt 866 patienter inkluderades, 198 (23 %) var ≥70 år gamla. Det fanns ingen signifikant skillnad i egenskaper förutom att äldre patienter oftare hade synkrona metastaser. Äldre patienter fick signifikant färre behandlingar (median 2,0 respektive 3,0 linjer, p < 0,0001), behandlades signifikant mer sällan med kemoterapi (32 vs. 54 %), riktad terapi (16 vs. 30 %), peptidreceptorradionuklidterapi (5 vs. 16 %) och de genomgick signifikant mer sällan en lokoregional intervention. Medianen för den totala överlevnaden var betydligt kortare hos äldre patienter (5,2 vs. 9,6 år). Den vanligaste dödsorsaken var relaterad till sjukdomsprogression (71 %). Multivariat analys visade att efter justering för tumörlokalisering, tumörgrad och antal metastaserade platser förblev åldern signifikant förknippad med den totala överlevnaden (HR 1,66, 95 % KI 1,26-2,18), vilket indikerar en sämre överlevnad hos patienter ≥70 år i jämförelse med yngre patienter (p = 0,0003). Slutsats: Patienter ≥70 år har sämre överlevnad, dör ofta av sin sjukdom och är underbehandlade jämfört med yngre patienter.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Neuroendokrina tumörer (NETs) är sällsynta och omfattar en heterogen grupp av neoplasmer som härstammar från mag-tarmkanalen, bukspottkörteln och lungan. Deras incidens ökar och intressant nog noterades den största ökningen i befolkningen i åldern >65 år, bland vilka incidensen uppskattas till 25,3 per 100 000 personår . Patienternas medianålder vid diagnosen är 63,0 år , och ett europeiskt register rapporterade 2010 att cirka 25 % av NET-patienterna var >75 år gamla. Nya resultat från SEER-programmet (Surveillance, Epidemiology and End Results) och från en norsk befolkningsbaserad studie om NET-populationen visade dessutom att medianen för den totala överlevnaden (OS) minskade med åldern, men typen av dödsfall rapporterades inte . Vi vet dock inte om patienterna dör till följd av sjukdomsprogression (suboptimal behandling eller mer aggressiv sjukdom) eller på grund av komorbiditeter.

Den äldre cancerpopulationen är heterogen och innebär avsevärda utmaningar när det gäller cancerbehandling som är relaterade till komorbiditeter, skröplighet och funktionstillstånd. Till exempel löper äldre patienter med bräcklighet, ett tillstånd av sårbarhet, en ökad risk för intolerans mot kemoterapi, postoperativa komplikationer och dödlighet . Förhållandet mellan risk och nytta måste därför undersökas noggrant för att man ska kunna anpassa den optimala vårdstrategin. Å ena sidan bör överbehandling undvikas hos äldre eftersom detta sannolikt leder till ökade toxiciteter och försämrad livskvalitet, men å andra sidan är det viktigt att inte underbehandla eftersom detta kan leda till förlorade chanser när det gäller prognosen. Den aktuella litteraturen visar att äldre cancerpatienter tenderar att få fördröjd diagnos och oftare ofullständig utredning, men också oftare suboptimal behandling, särskilt när det gäller kemoterapi . En annan aspekt att beakta är att äldre patienter inte särskilt analyseras i kliniska onkologiska prövningar . Till exempel har ingen av de viktigaste fas III-studierna om NET specifikt utvärderat den äldre undergruppen ≥70 år, även om 26 % av de inkluderade patienterna var ≥65 år i studien om sunitinib vid NET i bukspottkörteln, 47 % i RADIANT-4-studien om everolimus och 25 % av de inkluderade patienterna i PROMID-studien om oktreotid var äldre än 68 år . Dessa studier utvärderade olika åldersundergrupper för progressionsfri överlevnad, men det finns inga specifika uppgifter om den äldre undergruppen. Följaktligen är generaliserbarheten och tillämpbarheten av dessa huvudstudier på den äldre populationen fortfarande osäkra, liksom den optimala behandlingsstrategin för denna sköra population.

Vi utformade därför en observationsstudie, Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors study (LyREMeNET), för att jämföra de kliniska egenskaperna, behandlingsmönstren, överlevnaden, dödsorsakerna och prognostiska faktorerna för metastaserande gastroenteropankreas- och lung-NETs mellan patienter ≥70 år och de <70 år gamla.

Patienter och metoder

Patienter med metastaserande NETs (mNETs) valdes retrospektivt ut från databasen över neuroendokrina neoplasier vid Hospices Civils de Lyon (Lyon, Frankrike), ett kompetenscentrum inom European NeuroEndocrine Tumours Society (ENETS). Studien omfattade patienter med en diagnos av mNET, antingen synkron eller metakron metastasering, ställd mellan den 1 januari 1990 och den 31 december 2017 och som setts minst en gång på Hospices Civils de Lyon. Exklusionskriterierna var icke-metastaserande NET, dåligt differentierade neuroendokrina karcinom och blandade neuroendokrina-nonneuroendokrina neoplasmer.

Data samlades in från de medicinska journalerna och omfattade demografiska data samt tumör- och behandlingsegenskaper. NET klassificerades med hjälp av den senaste tillgängliga WHO-klassificeringen: gastroenteropankreatiska NET och andra NET kategoriserades med hjälp av WHO:s 2017-klassificering definierad som NET G1, NET G2, NET G3 eller odefinierad NET (när diagnosen ställdes utan tumörgrad eller Ki67-index ) ; WHO 2015 användes för lung-NET definierade som typisk karcinoid, atypisk karcinoid eller odefinierad karcinoid (om data inte fanns tillgängliga eller om det inte fanns något primärt tumörprov) . För varje behandling registrerades start- och avbrottsdatum i databasen, vilket motsvarar en behandlingslinje. Systemiska behandlingar grupperades som somatostatinanalog (SSA), kemoterapi, riktad terapi (everolimus eller sunitinib), peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT) och interferonbehandling. Det bör noteras att samma systemiska behandling som utfördes två gånger eller mer inom en sexmånadersperiod betraktades som samma linje. Lokoregional behandling omfattade kirurgi (av primärtumören eller metastaserna), leverembolisering, radiologisk ablation och endoskopisk behandling. Två eller fler av samma typ av lokoregionala behandlingar som utförts inom en 12-månadersperiod betraktades som samma linje för analysen.

Dödsorsaker för varje patient samlades in och kategoriserades som relaterade till sjukdomsprogression, toxisk död om dödsfallet var direkt relaterat till en komplikation/konsekvens av mNET-behandling inom en 3-månadersperiod, orelaterat till sjukdom om dödsorsaken inte var relaterad till NET eller okänd om data inte hittades i journalerna.

Statistisk analys

Kategoriska variabler beskrevs som frekvenser och procentandelar. Kontinuerliga variabler presenterades som medianer och intervall. χ2- eller Fishers exakta test användes för att jämföra grupper för kvalitativa variabler, och ett Mann-Whitney-test användes för kvantitativa variabler.

OS beräknades från datumet för metastatisk diagnos till datumet för dödsfall eller sista uppföljning. Sjukdomsrelaterad överlevnad (DS) beräknades från dagen för den metastatiska diagnosen till dagen för dödsfall på grund av sjukdomsprogression. Överlevnadskurvorna för OS och DS uppskattades med Kaplan-Meier-metoden. Uppskattad medianöverlevnad och 5-årsöverlevnad rapporteras. Sambandet mellan varje faktor och OS/DS bedömdes med hjälp av en Cox proportional hazard-regressionsmodell på univariat basis, vilket gav en uppskattning av hazardkvoten (HR) och dess 95-procentiga konfidensintervall (CI), samt ett Wald χ2-test. Den övergripande effekten av varje variabel testades med ett log-likelihood ratio-test. Antagandet om proportionell risk testades med Schoenfeld-residualer . Multivariata analyser med hjälp av en Cox proportional hazard-regressionsmodell utfördes också för att identifiera faktorer som är oberoende associerade med prognosen. Alla signifikanta faktorer från den univariata analysen (p < 0,10) inkluderades i de multivariata analyserna; den slutliga modellen inkluderade alla sådana variabler. Ett p-värde på <0,05 ansågs vara statistiskt signifikant. Resultaten från överlevnadsanalyserna presenteras med effektskattningar, HR och 95 % CI. Alla analyser utfördes med hjälp av SAS Software version 9.4.

Resultat

Patientkaraktäristika vid tidpunkten för mNET-diagnos

Totalt 866 patienter med mNET inkluderades i studien, av vilka 198 (23 %) var ≥70 år gamla (fig. 1). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan åldersgrupperna när det gäller lokalisering av primärtumören, funktionsstatus, förekomst av genetiskt syndrom, lokalisering av metastaser, grad och tidsperiod för diagnosen. NET från smaltarm och bukspottkörtel var det vanligaste ursprunget, och majoriteten av mNET:erna klassificerades som NET G1 eller G2. Äldre patienter presenterades betydligt oftare med synkrona mNETs än yngre patienter och med ett kortare medianintervall mellan den första diagnosen av NET och metakron metastasering (tabell 1).

Behandlingsmönster

Medianvärdet (interkvartilintervallet) för tiden från metastaserad diagnos till den första behandlingen var 1,8 (0,7; 4,0) månader. SSA var den vanligaste förstahandsbehandlingen i båda åldersgrupperna. Patienter ≥70 år fick signifikant färre behandlingslinjer än patienter <70 år (2,0 mot 3,0 linjer hos yngre patienter, p < 0,0001); detta var signifikant för både systemiska och lokoregionala behandlingar. Dessutom visade resultaten att patienter ≥70 år oftare fick SSA som första linjens behandling (77 %) än patienter <70 år (58 %), men mindre ofta kemoterapi (18 respektive 37 %; tabell 2).

Under sjukdomsförloppet behandlades äldre patienter signifikant mer sällan med kemoterapi (32 vs. 54 %, p < 0,0001), PRRT (5 vs. 16 %, p < 0,0001) och målinriktad terapi (16 vs. 30 %, p = 0,001) än yngre patienter. Äldre patienter hade också mindre ofta genomgått kirurgi av primärtumören (50 vs. 71 %, p < 0,0001), kirurgi av metastaser (13 vs. 33 %, p < 0,0001), och färre äldre patienter behandlades med hepatisk embolisering (14 vs. 26 %, p = 0,0006) eller radiologisk ablation (1 vs. 6 %, p = 0,01; tabell 2).

Prognostiska faktorer för OS och DS

Medianlängden för uppföljning sedan metastatisk diagnos var 48,3 månader (intervall 0,0-417,4) i den totala populationen, 30,6 månader (intervall 0,0-192) i populationen ≥70 år och 55,1 månader (intervall 0,5-417,4) hos patienter <70 år. I den totala populationen dog 330 (38 %) patienter under den studerade perioden; 79 (40 %) patienter ≥70 år och 251 (38 %) patienter <70 år. I båda åldersgrupperna var den vanligaste dödsorsaken relaterad till sjukdomsprogression; i den totala populationen fanns 233 dödsfall relaterade till sjukdomsprogression, 23 toxiska dödsfall, 27 dödsfall som inte var relaterade till mNETs och 47 dödsfall av okänd orsak. Trots färre dödsfall på grund av sjukdomsprogression hos patienter ≥70 år fanns det ingen signifikant skillnad i dödsorsak mellan de två åldersgrupperna (p = 0,25; tabell 3).

Median OS uppskattades till 8,4 år i den totala populationen och 5,2 år hos patienter ≥70 år, vilket var signifikant kortare än hos yngre patienter (9,6 år, p < 0,0001; fig. 2; tabell 3). OS hos patienter ≥70 år uppskattades till 94 % vid 1 år, 87 % vid 2 år och 53 % vid 5 år jämfört med 97, 90 respektive 74 % bland patienter <70 år (fig. 2a). Median DS var betydligt längre hos patienter <70 år än hos patienter ≥70 år (13,5 vs. 8,3 år; fig. 2b). Andra prognostiska faktorer som var signifikant associerade med OS efter univariat (online suppl. Tabell 1; för allt online suppl. material, se www.karger.com/doi/10.1159/000503901) och multivariata analyser var tumörplatsen (fig. 2c), antalet metastatiska platser vid mNET-diagnosen och tumörgraden (fig. 2d; tabell 4). NET i smaltarm var förknippat med en bättre medianöverlevnad (11,9 år) än NET i bukspottkörteln (7,6 år), NET av annat ursprung (7,4 år) och NET i lungan (6,8 år). Faktorer som var förknippade med DS var desamma som de som var förknippade med OS; punktskattningen för tumörplats samt antalet metastaser vid diagnosen var högre för DS (online suppl. tabell 2; tabell 4).

Av 809 patienter från vilka information om första linjens behandling fanns tillgänglig (observera att vi exkluderade 32 patienter som fick en annan första linjens systemisk behandling; tabell 2), var OS för patienter som behandlades med första linjens SSA (398 patienter, HR 1.87, 95 % CI 1,39-2,53, p < 0,0001) och kemoterapi (206 patienter, HR 2,54, 95 % CI 1,85-3,50, p < 0,0001) var sämre än OS för de 173 patienter som genomgick en första linjens lokoregional behandling. Detta resultat har dock inte testats i multivariat analys eftersom valet av antitumoral behandling direkt påverkas av patientens och tumörens egenskaper, som per definition inte fanns vid den första diagnosen av NET.

Diskussion

Denna studie visade att tumörens egenskaper inte skiljde sig signifikant åt mellan åldersgrupperna, med undantag för en högre andel synkrona sjukdomar hos äldre patienter. Trots denna likhet (plats, antal metastaser och WHO-klassificering) var ålder ≥70 år en stark faktor som påverkade prognosen negativt. Dessutom visade studien att den äldre populationen var underbehandlad, både när det gäller systemiska och lokalregionala behandlingar, vilket resulterade i att färre behandlingslinjer erbjöds denna åldersgrupp under sjukdomsförloppet. Studien visade också att äldre patienter, liksom yngre patienter, oftast dog av sjukdomsprogression och inte av komorbiditeter eller behandlingskomplikationer.

De grundläggande egenskaperna hos mNET-patienterna överensstämde med dem som tidigare rapporterats; majoriteten av patienterna hade en primärtumör i tunntarmen eller bukspottkörteln, en icke-fungerande tumör och levermetastaser . Intressant nog, även om ingen signifikant skillnad hittades här när man stratifierade efter ålder, har det nyligen rapporterats med hjälp av resultat från SEER-databasen att frekvensen av fjärrmetastaserad sjukdom vid diagnosen minskar i takt med yngre ålder (från 34 % vid en ålder av >70 år till 11 % vid en ålder av ≤20 år), liksom frekvensen av grad 3-tumörer (från 41 % vid en ålder av >70 år till 16 % vid en ålder av ≤20 år) . Det bör dock noteras att SEER-databasen även inkluderade dåligt differentierade neuroendokrina karcinom i grad 3-kategorin , vilket inte var fallet här.

Såvitt vi vet är denna studie den första som rapporterar att äldre mNET-patienter underbehandlades jämfört med patienter <70 år, vilket åtminstone delvis skulle kunna förklara den sämre prognos som rapporterats både här och på andra ställen för NET . Dessa resultat stämmer också överens med tidigare publicerade studier av andra typer av cancer som rapporterar att äldre patienter sannolikt är underbehandlade . Resultaten här tyder på att första linjens behandling tenderade att vara mindre aggressiv, vilket resulterade i mer frekvent första linjens behandling med SSA och mindre frekvent första linjens kemoterapi, trots att sjukdomen verkar vara minst lika aggressiv som hos yngre patienter. Dessutom fann man i denna studie att äldre patienter under sjukdomsförloppet mindre ofta fick PRRT, en behandling som har visat sig vara fördelaktig när det gäller överlevnad och livskvalitet . Äldre patienter fick också mindre ofta riktad terapi, en annan behandling som förbättrar effektiviteten och som kan ges i lämpliga anpassade doser beroende på komorbiditet . Med tanke på den ökade incidensen av NETs, särskilt hos äldre personer, utöver den åldrande världsbefolkningen, är det brådskande att inkludera fler äldre patienter i kliniska fas III-prövningar och att systematiskt utvärdera denna undergrupp av patienter.

Vi rapporterar en sämre prognos för mNETs i en äldre population, vilket också nyligen rapporterades av en norsk befolkningsbaserad studie; författarna fann en relativ 5-årsöverlevnad på 89 % hos patienter <50 år jämfört med 41 % bland patienter >80 år, ett resultat som förblev signifikant efter justering för stadium . När det gäller prognostiska faktorer för överlevnad, och som förväntat från tidigare publicerade studier , fann vi att högre grad, avancerad metastaserad sjukdom och lung-NETs var förknippade med en sämre prognos. Vidare är en annan viktig aspekt av den aktuella studien att vi visade att äldre patienter oftare dog av en orsak som var relaterad till sjukdomsprogression än yngre patienter, och att äldre patienter inte oftare dog av behandlingskomplikationer. Dessa punkter bör uppmuntra oss att diskutera sådana fall i multidisciplinära tumörrådsmöten i närvaro av geriatriska onkologispecialister för att föreslå optimal anpassad behandling, alltid med hänsyn till förhållandet mellan risk och nytta, vilket skulle kunna bidra till att förbättra den sämre prognosen för denna heterogena åldersgrupp. Såvitt vi vet finns det inga publicerade uppgifter om användningen av en skala för svaghet hos äldre personer när det gäller NETs. En omfattande geriatrisk bedömning (CGA) av äldre NET-patienter kan vara värdefull för att fastställa risken för att dö på grund av komorbiditeter eller på grund av mNET, och för att hjälpa kliniker att fastställa den optimala strategin utan att underbehandla äldre patienter, eftersom det rapporteras att detta påverkar behandlingsbeslutet i cirka 21-49 % av fallen i andra cancerformer . Ett tillvägagångssätt som för närvarande övervägs vid vårt center är att systematiskt screena mNET-patienter över 70 år som behöver en invasiv behandling (kirurgi, leverembolisering etc.) med G8-screeningverktyget, ett välkänt verktyg som används för andra solida tumörer, och att hänvisa patienterna till ett särskilt onkogeriatriskt team om G8-poängen är lägre än 14 för ytterligare bedömning av svaghet och CGA . Med tanke på resultaten av den aktuella studien föreslår vi 1) att man ytterligare främjar inkluderandet av äldre patienter i kliniska prövningar, 2) att man systematiskt analyserar undergruppen av patienter över 70 år i alla kliniska fas III-prövningar, vilket skulle kunna leda till en bättre bedömning av deras svar på behandlingar; (3) att dokumentera tolerans och livskvalitet i denna population, (4) att systematiskt dokumentera dödsorsaker hos både de som är över och under 70 år (sjukdomsrelaterad eller toxisk död), (5) att använda verktyg för att bedöma skörhet hos äldre, t.ex. CGA, vilket skulle kunna bidra till att identifiera dem som löper större risk för biverkningar och föreslå optimal anpassad behandling (t.ex.g., minskning av dosen). Dessa aspekter kan lätt genomföras, och det skulle vara intressant att i framtiden genomföra en särskild prövning hos äldre patienter med livskvalitet/säkerhet som det primära målet, särskilt för dem med metastaserande tunntarms-NET som ofta har en god naturalhistoria med en långsamt växande lutning.

Styrkorna i vår studie är det höga antalet mNET-patienter som ingick i en kontext med en sällsynt sjukdom och de uttömmande data som samlades in om behandlingen, vilket gjorde det möjligt att göra en detaljerad utvärdering av behandlingsmönster. En annan viktig faktor är att vi kunde fastställa den specifika dödsorsaken. Begränsningar i studien var den retrospektiva utformningen, designen på ett enda centrum och att vi inte kunde samla in uppgifter om patienternas prestationsstatus och komorbiditeter, behandlingarnas säkerhet/tolerans eller om behandlingen krävde dosjusteringar. En annan begränsning var avsaknaden av en central granskning av den patologiska diagnosen när Ki67-index ännu inte utfördes systematiskt (dvs. före WHO:s klassificering 2010).

Slutsatsen är att äldre patienter med mNET har sämre överlevnad, dör ofta av sin sjukdom och är underbehandlade jämfört med yngre patienter. Optimering av hanteringen av den äldre mNET-populationen krävs.

Etisk förklaring

Denna studie genomfördes i enlighet med World Medical Association Declaration of Helsinki. Databasen godkändes av den nationella dataskyddskommissionen (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) den 6 november 2015 (nr 15-111) och studien registrerades på webbplatsen clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Oppenbarhetsförklaring

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

Finansieringskällor

Denna studie stöddes av IPSEN Pharma.

Författarbidrag

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. och T.W. bidrog till studiens utformning. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. och T.W. samlade in data (prospektiv databas). D.M.-B. och F.B. gjorde de statistiska analyserna. P.R. hjälpte till med redigering och utarbetande av manuskriptet. Alla författare har läst manuskriptet och samtyckt till att det lämnas in.

Författarkontakter

Artikel/Publikationsdetaljer

Upphovsrätt / läkemedelsdosering / ansvarsfriskrivning

Upphovsrätt: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något system för lagring och återvinning av information, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att det val av läkemedel och den dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för tillagda varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.