Streszczenie

Zespół Cowdena (CS) jest rzadko występującą, dziedziczoną autosomalnie dominująco, wieloukładową genodermatozą, obejmującą zwykle skórę, błonę śluzową jamy ustnej, tarczycę, piersi i przewód pokarmowy. Charakteryzuje się późnym początkiem w 2. lub 3. dekadzie życia, wyjątkowym potencjałem do transformacji złośliwej, zwłaszcza piersi i tarczycy, oraz możliwą do zidentyfikowania mutacją germinalną. W 80% przypadków mutacji ulega ludzki gen supresorowy guza, homolog fosfatazy i tensyny (PTEN); mutacje obejmujące geny KILLIN, SDH B/D, PIK3CA i AKT1 stanowią pozostałą część przypadków. Objawy kliniczne CS są nie tylko „niezbędnymi perełkami” do wczesnego i trafnego rozpoznania CS, ale także pomagają w porę wykryć nowotwory, ponieważ poprzedzają rozwój raka o kilka lat. Opisujemy pierwszy w Indiach i trzeci na świecie przypadek polidaktylii z CS, omawiamy tę jednostkę chorobową, zwracając uwagę na najnowsze osiągnięcia kliniczne i kładąc nacisk na regularne i dokładne badania przesiewowe w celu szybkiej identyfikacji i leczenia potencjalnie złośliwych rozrostów. Opracowaliśmy również rutynowe badania podstawowe oraz szczegółowy program badań przesiewowych dla tych pacjentów.

Słowa kluczowe: Genodermatosis, multiple hamartoma syndrome, phosphatase and tensin homolog, KLLN (Killin), hereditary cancer predisposition syndrome

Jak cytować ten artykuł:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Opis przypadku, aktualizacja i proponowane procedury diagnostyczne i nadzoru. Indian J Dermatol 2015;60:255-9

Jak cytować ten URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Case report, update and proposed diagnostic and surveillance routines. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Available from: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360

Co było wiadomo?

  • Zespół Cowdena (CS) jest rzadką autosomalną dominującą wieloukładową złożoną genodermatozą, w większości spowodowaną mutacjami PTEN
  • Ma godne uwagi złośliwe asocjacje, które wymagają agresywnych badań przesiewowych.

Wstęp

Zespół Cowdena (CS), udokumentowany od 1963 roku, jest rzadkim autosomalnym dominującym wieloukładowym zespołem hamartomatycznym, predysponującym do nowotworów, o niepełnej penetracji, zmienną ekspresją i mutacją genu PTEN (phosphatase and tensin homolog), którego objawy śluzówkowo-skórne, praktycznie powszechne, rozwijają się powoli i mogą być następstwem niezliczonych dolegliwości ze strony dowolnego/wielu narządów/układów – często tarczycy, piersi, szkieletu i przewodu pokarmowego – kończąc się rozwojem nowotworu, przynajmniej jednego, u 40% pacjentów. W niniejszej pracy opisano przypadek CS z charakterystycznymi grudkami śluzówkowo-skórnymi, wolem, syndaktylią i rzadką asocjacją polidaktyli, udokumentowaną wcześniej tylko dwukrotnie. Przedstawiono istotne cechy i ostatnie postępy w diagnostyce CS oraz zaproponowano podstawowe badania i rutynę nadzoru.

Raport przypadku

41-letnia kobieta od 5 lat zgłaszała się z licznymi uniesionymi litymi zmianami na szyi, w pachach, pachwinach i na czole. Urodziła się z dodatkowym palcem u prawej ręki i lewej stopy, z których pierwszy amputowano chirurgicznie dwie dekady temu. Przed 2 laty przebyła subtotalną tyreoidektomię z powodu wola wieloguzkowego. W badaniu fizykalnym stwierdzono bladość, makrocefalię, syndaktylię (palce 2. i 3. stopy prawej, palec środkowy i serdeczny lewej ręki) oraz polidaktylię stopy lewej, a także kikut poamputacyjny przylegający do małego palca prawej ręki. W badaniu dermatologicznym stwierdzono liczne grudki na czole, znamiona na szyi, pachach i pachwinach, po jednym brodawkowatym guzku na grzbiecie palców środkowego i serdecznego lewej ręki, bliznę w linii środkowej szyjki macicy (po tyreoidektomii) oraz „brukowany” język z grudkami. Rozpoznana jako przypadek CS została zbadana: Badania hematologiczne w normie, poza hemoglobiną (9 gm%); biopsja guzka tarczowego: Zaznaczona hiperkeratoza, akantoza i brodawczakowatość; badania obrazowe (USG brzucha i miednicy, RTG klatki piersiowej, EKG, MRI mózgu i echokardiografia) i niektóre badania specjalne (endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego, kolonoskopia i mammografia): prawidłowe. Badanie w kierunku mutacji genu PTEN nie było możliwe. Wykonano elektrokauteryzację akrochordonów i grudek na twarzy, wycięto guzki akralne i zalecono coroczną kontrolę.

Rycina 1: Obustronna syndaktylia (2. i 3. palec) i jednostronna polidaktylia (lewa stopa)
Kliknij tutaj, aby zobaczyć
Rycina 2: Liczne grudki koloru skóry nad czołem
Click here to view
Rycina 3: Multiple hyperpigmented skin tags over the neck
Click here to view
Rycina 4: „Cobblestone appearance” of the tongue
Click here to view

Dyskusja

Chociaż pierwotnie opisana przez Costello, Lloyd i Dennis zdefiniowali tę jednostkę, chrzcząc ją na cześć Rachel Cowden, swojej pacjentki, która zmarła na raka piersi.
Wykrywana mutacja germinalna supresora guza PTEN obecnego na chromosomie 10q23.3 oraz utrata funkcji powstałego białka powodująca niekontrolowany wzrost komórek poprzez szlak fosfoinozytol-3-kinazy/AKT występują u 80% pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne CS. Gen dehydrogenazy bursztynianowej B/D (SDHB/D) jest zaangażowany u ~ 10% pacjentów. Niedoekspresja PTEN lub KILLIN – nowego genu supresorowego guza regulowanego przez TP 53, znajdującego się w pobliżu genu PTEN i działającego podobnie do niego, ale transkrybowanego w przeciwnym kierunku, spowodowana utratą funkcji przez inne mechanizmy, takie jak hipermetylacja, może być przyczyną większości pozostałych przypadków CS. Wraz z niedawnym odkryciem genów fosfatydyloinozytolu 4,5-bisfosforanu-3 kinazy katalitycznej podjednostki alfa (PIK3CA) i AKT1, genów podatności na CS jest obecnie sześć, jednak PTEN, KILLIN i SDHB/D odpowiadają za 92% przypadków. Kryteria diagnostyczne CS zostały wstępnie zaproponowane przez Salema i Stecka w 1983 roku. Międzynarodowe Konsorcjum Cowden (1995) zaleciło zrewidowaną klasyfikację w celu określenia rodzin CS, do której w 2000 roku dodano raka endometrialnego i nerkowokomórkowego.

Mnogość opisanych zmian, szczególnie śluzówkowo-skórnych, które rozwijają się powoli, zobowiązuje dermatologa do podejrzewania tego zespołu i rozpoczęcia w porę badań oraz agresywnych badań przesiewowych.
Mucocutaneous manifestations, apparent in 99-100% of patients, range from facial papules, customarily trichilemmomas, acral keratoses (70%), pinpoint palmoplantar pits (40%) , and acrochordons (15%) to subcutaneous lipomas; less characteristic dyspigmentory-, atrophic-, cystic- and nail dystrophic lesions, as also benign tumors occur. Ostatnio (2007 r.) uznano za odrębną jednostkę chorobową znamię linijne Cowdena, nieorganiczne znamię naskórkowe charakterystycznie związane z segmentalnym CS typu 2. Występuje rak podstawnokomórkowy, Merkela i kolczystokomórkowy. Zmiany w jamie ustnej (w 83%) zwykle występują jako koalescencja białych grudek językowych dających „wygląd brukowca”.
Objawy pozaskórne występują u około 90%, najczęściej (67%) dotyczą tarczycy w postaci wola koloidalnego, torbieli przewodu tarczowego, zapalenia tarczycy (3%), niedoczynności/nadczynności tarczycy, gruczolaka i raka (12%). Zaburzenia układu kostnego występują u jednej trzeciej pacjentów; makrocefalia, najbardziej rozpowszechniona (80%) i polidaktylia, nietypowa, opisywana wcześniej tylko dwukrotnie; pozostałe to wysoko wysklepione podniebienie (15%), twarz gruczolakowata, kifoskolioza, torbiel kostna i syndaktylia. Choroby piersi odnotowano u 50-76%; głównie włókniaki (80%) i włókniaki (60%), te ostatnie zwykle przednowotworowe, które u 36% dotkniętych nimi kobiet przybrały postać guza. Wysokie (85%) ryzyko zachorowania w młodym wieku (średnio 40 lat) i często obustronne (25%) występowanie raka piersi nakazuje ścisły nadzór i w razie potrzeby profilaktyczną mastektomię. Endoskopia przewodu pokarmowego uwidacznia polipy (w 85%), częściej jelita grubego; patologicznie: Przeważnie hamartomatyczne , ale z 16% życiowym ryzykiem nabycia raka jelita grubego.
Postępowanie może być objawowe lub estetyczne tylko po wysunięciu wysokiego wskaźnika podejrzenia i przeprowadzeniu dokładnych badań (proponowanych w ) umożliwiających wczesne rozpoznanie CS. Zmiany śluzówkowo-skórne szybko reagują na systemową acitretinę, ale nawracają po jej odstawieniu. W przypadku grudek na twarzy stosowano wszystkie metody leczenia brodawek. Przyszłe możliwości leczenia mają na celu przywrócenie szlaków molekularnych związanych z PTEN. Wczesne ukierunkowanie na białko mTOR (mammalian target of rapamycin) i zahamowanie nadmiernego szlaku PI3K/Akt przez podanie rapamycyny w odpowiednim czasie może być zbawienne, jak wynika z badania zakończonego w październiku 2012 roku przez U.S. National Cancer Institute. Rola witaminy E jako antynowotworowego adiunkta i czynnika prewencyjnego u chorych na CS z mutacjami SDH została ustalona.

Tabela 1: Proponowane podstawowe badania dla zespołu Cowdena
Click here to view

Ponieważ śluzówkowo-skórne objawy CS poprzedzają rozwój nowotworu o kilka lat, poradnictwo dermatologiczne może zapewnić tym pacjentom możliwość przeprowadzenia specjalistycznych badań przesiewowych w celu zapobiegania nowotworom. Proponujemy schemat skriningu zaadaptowany z wytycznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (aktualizacja 2010), zmodyfikowany o wcześniejsze – po 21 latach – rozpoczęcie corocznej mammografii/MRI piersi, USG tarczycy od 10 lat zgodnie z zaleceniami Reigert-Johnson i wsp. oraz profilaktyczne histerektomię i tyreoidektomię.

Tabela 2: Proponowana rutyna badań przesiewowych w kierunku zespołu Cowdena
Click here to view

Badania genetyczne w kierunku aberracji genowych pomogą w leczeniu nowotworów, np. pacjenci z hipermetylacją KILLIN, u których występuje wyższy wskaźnik zachorowań na raka piersi (3-krotnie) i nerek (>2-krotnie) niż u osób z mutacjami PTEN, mogą podejmować świadome decyzje dla pacjentów, kiedy powinni rozpocząć nadzór nad nowotworem i czy powinni rozważyć operacje profilaktyczne. Osoby z mutacjami SDH mogą odnieść potencjalną korzyść dzięki dodatkowemu podawaniu witaminy E. Pomimo wysokiej częstości występowania sporadycznych mutacji w CS – jak również w naszym przypadku – krewnym pierwszego stopnia należy również zalecić badania genetyczne.

Wnioski

Podobnie jak u naszej pacjentki, większość z nich zgłasza się jedynie w celu estetycznego leczenia zmian śluzówkowo-skórnych, dając dermatologowi szansę. W związku z tym wzbudzenie podejrzeń, odpowiednie badania i agresywne badania przesiewowe, jak zaproponowano, pozwolą na postawienie diagnozy w odpowiednim czasie, ułatwiając tym samym skuteczne leczenie.

Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Cowden’s disease-a report on the first case in Korea and literature review. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowden syndrome. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Cowden’s syndrome: A new case report. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
Ngan V. Cowden disease]. 2004. Dostępny w: http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J, et al. Mutation screening of the PTEN gene in patients with autism spectrum disorders and macrocephaly. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B: 484-91.
Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA 2010;304:2724-31.
Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Germline PIK3CA and AKT1 Mutations in Cowden and Cowden-like Syndromes. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: Revised diagnostic criteria. J Med Genet 2000;37:828-30.
Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowden’s disease. A case report with analyses at the molecular level. Cancer 1992;69:2969-74.
Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Colonic ganglioneuromatous polyposis and metastatic adenocarcinoma in the setting of Cowden syndrome: A case report and literature review. Hum Pathol 2012;43:601-4.
Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Multiple oral fibropapillomatosis as an initial manifestation of Cowden Syndrome. Case report. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Cancer and Lhermitte-Duclos disease are common in Cowden syndrome patients. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. Cowden’s syndrome affecting the mouth, gastrointestinal, and central nervous system: A case report and review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
Ni Y, Eng C. Vitamin E protects against lipid peroxidation and rescues tumorigenic phenotypes in cowden/cowden-like patient-derived lymphoblast cells with germline SDHx variants. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
National Comprehensive Cancer Network. Genetic/Familial High Risk Assessment. Breast and Ovarian v. 1. 2010. Dostępne od: http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Should patients with Cowden syndrome undergo prophylactic thyroidectomy? Surgery 2012;152:1201-10.

Co nowego?

  • W następstwie odkrycia nowych genów podatności na CS, ich liczba została zwiększona do sześciu, obejmując obecnie PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA i AKT1
  • Odkrycie nowych genów w patogenezie CS otworzyło drogę do nowych metod leczenia, takich jak witamina E, i pomoże wskazać pacjentów nadających się do poradnictwa genetycznego
  • Sirolimus w leczeniu hamartoma w CS
  • Rutyna badań podstawowych u nowo zdiagnozowanych pacjentów z CS
  • Rutyna agresywnych badań przesiewowych oparta na ostatnich częstościach występowania różnych nowotworów w CS
  • Pierwsze indyjskie i trzecie światowe doniesienie o polidaktylii z CS.

Ryciny

, , ,
.

By: adminPosted on

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.