Z nabrzeża rzeki Georgetown, Wisconsin Avenue wspina się stromo na północ przez Northwest D.C. (patrz zdjęcie powyżej) wzdłuż dwóch pasów jezdnych, z zaparkowanymi pojazdami stale wypełniającymi oba pasy krawężników. Następnie aleja przechodzi przez dzielnice Glover Park, Cathedral Heights (obok Katedry Narodowej w Waszyngtonie), Cleveland Park, Tenleytown i Friendship Heights z kilkoma wieżami nadawczymi. W Friendship Heights Wisconsin Avenue krzyżuje się z Western Avenue (która stanowi znaczną część północno-zachodniej granicy Waszyngtonu), a następnie przechodzi do hrabstwa Montgomery w stanie Maryland. W Maryland droga ta znana jest również pod alternatywną nazwą Maryland Route 355. Gdy Wisconsin Avenue przechodzi przez Bethesdę, stanowi jedną z głównych ulic w centrum miasta.
Już na północ od centrum Bethesda, na skrzyżowaniu z Glenbrook Parkway, jej nazwa zmienia się na „Rockville Pike”. Rockville Pike biegnie wzdłuż kampusu National Institutes of Health, United States National Library of Medicine oraz National Naval Medical Center i ma niekompletny węzeł z Capital Beltway przy zjeździe 34. Następnie Pike biegnie przez North Bethesda do Rockville, które jest siedzibą hrabstwa Montgomery. Ta część Rockville Pike jest domem dla wielu pasaży handlowych, jak również White Flint Mall, i jest notorycznie za jego traffic congestion.
Near centrum Rockville, nazwa zmienia się na „Hungerford Drive” na krótką chwilę. Na obrzeżach Rockville, nazwa zmienia się na „Frederick Road”. Jednak w mieście Gaithersburg, droga jest znana jako South Frederick Avenue na południe od Diamond Avenue w centrum miasta, a North Frederick Avenue na północ od Diamond Avenue. Po opuszczeniu granic miasta Gaithersburg, nazwa wraca do Frederick Road, która kontynuuje przez nieposiadające osobowości prawnej społeczności Germantown i Clarksburg, oba szybko rozwijające się przedmieścia. Po wjeździe do hrabstwa Frederick i nie posiadającej osobowości prawnej społeczności Urbana, droga znana jest jako „Urbana Pike”. Kończy się ona na U.S. Highway 15, na północ od miasta Frederick, które jest siedzibą hrabstwa. W centrum Frederick trasa znana jest jako „Market Street”.