Cardiovascular Agents
Aminy sympatykomimetyczne (epinefryna, noradrenalina, fenylefryna, dopamina, dobutamina, efedryna i izoproterenol) są szczególnie podatne na farmakodynamiczne interakcje lek-lek. Zakres i znaczenie tych interakcji zależy od selektywności zarówno leku przedmiotowego, jak i poprzedzającego w stosunku do receptorów adrenergicznych. Antagoniści β-adrenergiczni na ogół antagonizują działanie sercowe i rozszerzające oskrzela sympatykomimetyków.70 Jednak propranolol i inni niespecyficzni antagoniści β-adrenergiczni (Tabela 118-6) mogą nasilać skurcz naczyń wywołany przez epinefrynę. W rezultacie u pacjenta może wystąpić nadciśnienie tętnicze i bradykardia.79,80 Labetalol posiada zarówno działanie α1-adrenergiczne, jak i niespecyficzne antagonistyczne w stosunku do β-adrenergicznych, co powoduje wzrost rozkurczowego ciśnienia tętniczego i zmniejszenie częstości akcji serca, gdy jest podawany podczas wlewu epinefryny.79,80 Metoprolol i prawdopodobnie inni β1-kardioselektywni antagoniści mają minimalny wpływ na odpowiedź presyjną, gdy są podawane jednocześnie z epinefryną.79,80 Inne klasy leków mogą wchodzić w interakcje z sympatykomimetykami. Antagoniści α-adrenergiczni (np. fentolamina), dodani do schematu zawierającego sympatykomimetyki, zmniejszają skurcz naczyń krwionośnych i łagodzą wzrost ciśnienia tętniczego.70 Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina) mają tendencję do zwiększania odpowiedzi wazopresyjnej na sympatykomimetyki, takie jak epinefryna i noradrenalina oraz katecholaminy, takie jak fenylefryna. Wykazano, że efekt ten może powodować ciężkie i utrzymujące się nadciśnienie tętnicze u pacjentów otrzymujących fenylefrynę.70,79,80 Alkaloidy Ergot mogą nasilać działanie wazopresyjne sympatykomimetyków o wyraźnej aktywności α-adrenergicznej (np, epinefryna, noradrenalina, fenylefryna).70,79,80 Leki przeciwhistaminowe (difenhydramina) i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają tendencję do hamowania tkankowego wychwytu epinefryny i noradrenaliny. Mogą one również zwiększać wrażliwość adrenoreceptorów na epinefrynę.70
Środki znieczulenia ogólnego (np. sewofluran) i chlorowcopochodne węglowodorów (np. halotan) mają tendencję do zwiększania drażliwości serca i uwrażliwiania mięśnia sercowego na arytmogenne działanie sympatykomimetyków. Tachykardia i arytmia (przedwczesne skurcze komorowe i migotanie komór) są zgłaszane przy jednoczesnym podawaniu.70 Atropina ma również tendencję do blokowania odruchowej bradykardii wytwarzanej przez epinefrynę, noradrenalinę i fenylefrynę. Ten efekt z kolei nasila odpowiedź presyjną.70 Wreszcie, jednoczesne podawanie dopaminy i dożylnej fenytoiny (fosfenytoiny) wywołuje niedociśnienie i bradykardię w opisach przypadków i badaniach na zwierzętach. Należy ściśle monitorować stan układu sercowo-naczyniowego w przypadku jednoczesnego podawania tych leków.79,80
Działanie farmakologiczne leków rozszerzających naczynia, takich jak nitroprusydek sodu, minoksydyl, hydralazyna i diazoksyd, jest nasilane zarówno przez antagonistów β-adrenergicznych, jak i diuretyki. Zmniejszenie systemowego oporu naczyniowego i wynikające z tego obniżenie średniego ciśnienia tętniczego stanowi bodziec do kompensacyjnego zwiększenia aktywności współczulnego układu nerwowego. Normalizacja ciśnienia tętniczego do wartości zadanej następuje w wyniku zwiększenia kurczliwości mięśnia sercowego, przyspieszenia czynności serca oraz pobudzenia szlaku renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Antagoniści β-adrenergiczni zapobiegają temu napływowi współczulnemu i w ten sposób wzmacniają odpowiedź naczyniorozszerzającą i hipotensyjną. Diuretyki blokują również kompensacyjną retencję sodu ze szlaku RAA i w ten sposób zmniejszają wzrost średniego ciśnienia tętniczego, który powstałby w wyniku rozszerzenia objętości osocza.186 Kofeina, z drugiej strony, zwiększa wydzielanie reniny.187 Kofeina może osłabiać odpowiedź hipotensyjną na leki rozszerzające naczynia. Połączenie nitroprusydku sodu i syldenafilu może wywoływać addytywne działanie hipotensyjne. Badania wykazały, że syldenafil jest skuteczny w leczeniu nadciśnienia płucnego i przewlekłej choroby płuc w pediatrycznej i noworodkowej opiece krytycznej.138,188 Zwiększone stosowanie tego leku, zwłaszcza u pacjentów kardiologicznych, spowodowało konieczność wzmożonego nadzoru nad potencjalnymi interakcjami. Kontakt między cząsteczkami nitroprusydku sodu a erytrocytami lub ścianą naczyniową powoduje wytwarzanie tlenku azotu. Tlenek azotu stymuluje następnie układ drugiego przekaźnika cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w mięśniach gładkich naczyń po aktywacji rozpuszczalnej cyklazy guanylowej. Proces molekularny polegający na zwiększeniu wewnątrzkomórkowego stężenia cGMP przekłada się na rozszerzenie naczyń krwionośnych i wynikający z tego fizjologiczny efekt w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego. Syldenafil zwiększa odpowiedź na cGMP poprzez selektywne hamowanie fosfodiesterazy typu 5, enzymu, który katalizuje degradację cGMP. Dlatego syldenafil może reagować podobnie z innymi lekami (nitrogliceryna, hydralazyna), które promują wytwarzanie tlenku azotu. Jednak wstępne badania na zwierzętach sugerują, że jednoczesne podawanie syldenafilu z nitrogliceryną nie powoduje efektu zmniejszającego dawkę nitrogliceryny. Syldenafil jest metobolizowany przez enzymy cytochromu P450 3A4, co powoduje znaczny potencjał interakcji z inhibitorami CYP3A4. Stężenia syldenafilu były zwiększone nawet o 182% podczas jednoczesnego stosowania z erytromycyną.189 Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem zwiększonego działania hipotensyjnego syldenafilu, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4, takich jak makrolidy, cymetydyna lub azolowe leki przeciwgrzybicze. Chociaż mechanizm działania jest niejasny, jednoczesne podawanie indometacyny z hydralazyną może zmniejszać hipotensyjne działanie hydralazyny.190
Leki przeciwarytmiczne: amiodaron, dyzopiramid i chinidyna są substratami izoformy CYP3A4 układu enzymatycznego P450. Stężenie tych leków przeciwarytmicznych w osoczu może się zwiększać i powodować działania niepożądane podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna, azytromycyna), azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i inne różne inhibitory, takie jak cyklosporyna, blokery kanału wapniowego (diltiazem i werapamil) oraz sok grejpfrutowy. Odwrotnie, stężenie leku w osoczu zmniejsza się w przypadku terapii skojarzonej z lekami, które są znanymi induktorami enzymów, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, okskarbazepina, prymidon i ryfampina. Leki przeciwarytmiczne: flekainid, meksyletyna i propafenon są substratami dla CYP2D6. Jednoczesne leczenie inhibitorami enzymu CYP2D6, w tym amiodaronem, cymetydyną, difenhydraminą, fluoksetyną, paroksetyną, haloperydolem, propafenonem i chinidyną, może powodować toksyczność.79,80
Digoksyna, jako substrat Pgp, wykazuje zmniejszony klirens nerkowy i pozanerkowy, gdy do schematu leczenia dodany jest inhibitor Pgp. Poziom digoksyny w osoczu może się podwoić lub zwiększyć czterokrotnie, co wymaga ścisłego monitorowania toksyczności digoksyny. Do inhibitorów Pgp należą amiodaron, klarytromycyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, propafenon, chinidyna i werapamil.79,80
Interakcje farmakodynamiczne z lekami modulującymi przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym (AV) mogą powodować istotne klinicznie działania niepożądane, do których należą blok serca, bradykardia i inne arytmie. Jednoczesne leczenie lekami przeciwarytmicznymi, antagonistami kanału wapniowego i antagonistami β-adrenergicznymi powinno być ściśle monitorowane, a nawet poddane ponownej ocenie.191 Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej mogą być podatni na toksyczne działanie digoksyny. Hipokaliemia, hipomagnezemia i hiperkalcemia to stany, które mogą być wywołane przez leki. Dlatego leki mogą oddziaływać na digoksynę w sposób pośredni poprzez zmianę homeostazy elektrolitów. Diuretyki pętlowe, diuretyki tiazydowe, amfoterycyna B, kortykosteroidy, środki przeczyszczające i polistyrenosulfonian sodu mogą przyczyniać się do toksyczności digoksyny.70
Antagoniści kanału wapniowego byli zaangażowani w kilka powszechnych farmakokinetycznych interakcji lek-lek z udziałem substratów CYP3A. Ponadto, inhibitory CYP3A mogą powodować istotne interakcje z antagonistami kanału wapniowego. Interakcje te mogą prowadzić do obniżenia rozkurczowego ciśnienia tętniczego, zwiększenia częstości akcji serca i innych działań niepożądanych związanych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych.192-196 Induktory CYP3A4 są związane ze zmniejszoną skutecznością antagonistów wapnia.191 Droperidol wpływa na repolaryzację serca, wydłuża odstęp QT/QTc, a podczas jednoczesnego podawania z antagonistami kanału wapniowego zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT/QTc, torsades de pointes i zatrzymania akcji serca.197 Jednoczesne podawanie fentanylu i nikardypiny może powodować ciężkie niedociśnienie tętnicze.198 Podczas podawania antagonistów kanału wapniowego konieczna jest świadomość potencjalnych interakcji lek-lek.
Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych są związani z wieloma farmakodynamicznymi i farmakokinetycznymi interakcjami lek-lek. Jednoczesne stosowanie antagonisty β-adrenergicznego i werapamilu lub diltiazemu może powodować addytywne ujemne działanie inotropowe i nasilać zaburzenia przewodzenia.199,200 Nagłe odstawienie klonidyny podczas jednoczesnego stosowania z antagonistą β-adrenergicznym może nasilać objawy nadciśnienia z odbicia związane z odstawieniem klonidyny.201-203 Prawdopodobnym mechanizmem tej interakcji jest nieoparty agonizm α-adrenergiczny. Stosowanie amiodaronu z antagonistami β-adrenergicznymi nasila bradykardię, zatrzymanie akcji zatokowej i blok AV.198 Odnotowano, że znieczulenie fentanylem w połączeniu z antagonistami β-adrenergicznymi i antagonistami kanału wapniowego może powodować niedociśnienie.198a
Inhibitory konwertazy angiotensyny są przyczyną wielu interakcji lekowych. Zaburzenia elektrolitowe są głównym źródłem powikłań w tych interakcjach lekowych. Leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton) w połączeniu z ACEI powodują zwiększenie stężenia potasu w surowicy.204 Nesiritid, lek często stosowany w leczeniu zdekompensowanej niewydolności serca, może hamować układ renina-angiotensyna-aldosteron; dlatego ważne jest monitorowanie pacjentów pod kątem ciężkiego niedociśnienia podczas jednoczesnego podawania tego leku z ACEI.205
Diuretyki pętlowe wywołują hipokaliemię i hipomagnezemię, a podawane jednocześnie z droperidolem mogą powodować wydłużenie odstępu QT.197 Ponadto furosemid może wywoływać toksyczność naparstnicy, gdy jest podawany jednocześnie z leczeniem naparstnicą w tym samym mechanizmie.141,207 Istnieje zwiększone ryzyko nefrotoksyczności i ototoksyczności, gdy furosemid jest podawany jednocześnie z aminoglikozydami.208