Share
By R. Duncan Hite, MD
W Stanach Zjednoczonych zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) dotyka ponad 250 000 osób rocznie, prowadząc do zgonu w nawet 40 procentach przypadków. Biorąc pod uwagę wiek jako czynnik ryzyka wystąpienia ARDS, liczba pacjentów będzie wzrastać wraz ze starzeniem się populacji Stanów Zjednoczonych.
Wpływ ARDS
Osoby, które przeżyły, spotykają się z przedłużonym pobytem na oddziale intensywnej terapii przy wentylacji mechanicznej i obniżoną jakością życia, podczas gdy znaczne koszty wpływają na jednostkę i system opieki zdrowotnej. Szeroka gama powszechnych ostrych stanów (infekcje, urazy, transfuzje i inne) służą jako czynniki wyzwalające, przyczyniają się do złożoności i ciężkości choroby oraz wpływają na reakcję na metody leczenia.
Terapia zastępcza surfaktantem
Degradacja, hamowanie i inaktywacja surfaktantu jest dobrze scharakteryzowanym i fizjologicznie ważnym czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy ARDS. Wcześniaki (urodzone przed 32 tygodniem ciąży) są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju niewydolności oddechowej noworodków (nRDS). W ciągu dwóch dekad terapia zastępcza surfaktantem (SRT) stała się standardowym elementem opieki nad noworodkami z nRDS, prowadząc do dramatycznego zmniejszenia śmiertelności noworodków.
Sukces SRT w nRDS doprowadził zarówno klinicystów, jak i badaczy do entuzjastycznego poszukiwania potencjalnych korzyści SRT w ARDS u dorosłych i dzieci. Niestety, wiele dużych, wieloośrodkowych badań klinicznych z SRT nie wykazało poprawy wyników klinicznych, co osłabiło zainteresowanie i poparcie dla kontynuacji badań nad tym podejściem terapeutycznym.
Co ciekawe, w kilku badaniach SRT odnotowano przejściową poprawę utlenowania i czynności płuc, która nie utrzymywała się po zakończeniu SRT. Obserwacje te bardzo prawdopodobnie odzwierciedlają wpływ degradacji egzogennego SRT przez te same mechanizmy, które spowodowały uszkodzenie endogennego surfaktantu pacjenta.
Wzmocnienie metod SRT
Nasz zespół badawczy wykazał, że wydzielnicze fosfolipazy A2 (sPLA2s) hydrolizują fosfolipidy surfaktantu i służą jako silny mechanizm degradacji surfaktantu u pacjentów z ARDS, w tym we wczesnych i późnych stadiach choroby. W szczególności, izoforma sPLA2 grupy IIA (PLA2G2A) jest zwiększona w płynie BAL pacjentów z ARDS i koreluje z wyczerpaniem fosfatydyloglicerolu (PG), fosfolipidu, który przyczynia się do krytycznie ważnej biofizycznej interakcji z białkiem surfaktantu B (SP-B). Praca ta wykazała również, że PLA2G2A hydrolizuje fosfolipidy pęcherzykowe zarówno na granicy faz powietrze-ciecz, jak i w podfazie wodnej, oraz że hydrofobowe białka surfaktantu (SP-B i SP-C) chronią surfaktant przed hydrolizą przez sPLA2.
Dane te sugerują, że zmienione podejścia do SRT – które przewidują i uwzględniają kinetykę degradacji surfaktantu, w tym inhibicję sPLA2 i / lub unikalnie zaprojektowane preparaty surfaktantu (podkreślając PG i białka surfaktantu) – mogą zapewnić ważne ulepszenia, które poprawiają wyniki wcześniejszych prób klinicznych.
Dążąc do tego celu, nasze obecne wysiłki skupiają się na zwierzęcych modelach ARDS, które mogą w pełni scharakteryzować przebieg czasowy degradacji i dysfunkcji surfaktantu, w tym zmiany w PLA2G2A, PG i SP-B. Wykorzystując te wyniki, opracowywane są nowe metody SRT, które zmniejszają ciężkość ARDS i przyspieszają jego ustępowanie i będą wykorzystywane w przyszłych badaniach klinicznych I/II fazy.
Nie jest zaskoczeniem, że negatywne wyniki wieloośrodkowych badań SRT doprowadziły do pesymizmu wielu osób. Pomimo tych czynników odstraszających, nasz optymizm utrzymuje się ze względu na mocną pierwotną teorię stojącą za SRT i rozwój nowych metod, które mają na celu zmianę i udoskonalenie SRT poprzez lepsze zrozumienie farmakokinetyki SRT w warunkach ARDS.
Dr Hite jest przewodniczącym Wydziału Medycyny Krytycznej w Cleveland Clinic’s Respiratory Institute. Można się z nim skontaktować pod numerem telefonu 216.445.3099 lub [email protected].
Share
- acute respiratory distress syndrome (ARDS) r. duncan hite respiratory exchange surfactant replacement therapy