Rhythm Control in AF: Have We Reached the Last Frontier?

„The tragedy of science is the slaying of a beautiful hypothesis by ugly facts.”

– Thomas Huxley

Wytyczne europejskie dotyczące AF z 2016 roku precyzują, że strategia kontroli rytmu – niezależnie od metody – dotyczy wyłącznie kontroli objawów oraz poprawy jakości życia, autonomii i funkcjonowania społecznego.1 Wyjątkiem jest oczywiście istotne wskazanie do ostrego przywrócenia rytmu w przypadku pacjenta z upośledzoną hemodynamiką.

Stwierdzenie wytycznych może wywoływać zastanawiające reakcje. Po pierwsze, mimo że dowody naukowe nie wykazują różnicy w wynikach między strategiami dotyczącymi częstości i rytmu, wielu praktyków uważa, że utrzymanie rytmu zatokowego (SR) poprawia wyniki leczenia pacjentów z migotaniem przedsionków. Po drugie, można odnieść fałszywe wrażenie, że SR i AF są równoważne pod względem czynności serca i wyników leczenia. W subanalizie z badania Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) wyraźnie wykazano, że zachowaniu SR towarzyszy lepsza przeżywalność (redukcja ryzyka wynosi około 46%).2 Jednak leki antyarytmiczne (AAD) stosowane w celu zachowania SR powodują niemal równorzędny wzrost śmiertelności, zatem nie chodzi o zachowanie SR, ale o narzędzia dostępne do osiągnięcia tego celu.

W niedawno przeprowadzonym badaniu Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction (CAMERA-MRI) podkreślono znaczenie SR dla optymalizacji LVF u pacjentów z dysfunkcją skurczową o niepewnej etiologii.3 W tym badaniu frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) uległa istotnej poprawie po 6 miesiącach u pacjentów, u których wykonano cewnikową ablację AF, w porównaniu z pacjentami leczonymi metodą rate control (średnia różnica frakcji wyrzutowej 14%; 95% CI ). W tym ważnym badaniu wykazano jednak, że poprawę uzyskano głównie u pacjentów z minimalną przebudową włóknistą mięśnia sercowego komory, na co wskazuje późne wzmocnienie gadolinowe w badaniu MRI. Badanie to podkreśla znaczenie morfologicznej modyfikacji podłoża, dzięki czemu korzyści z utrzymania SR powinny wykraczać poza kontrolę objawów.

Istnieją istotne ograniczenia dotyczące farmakologicznego przywracania i utrzymywania SR u pacjentów z AF. Skuteczność AAD w nawracaniu AF i utrzymywaniu SR jest niska. Rzeczywistą skuteczność AAD w nawracaniu AF dodatkowo pogarsza fakt, że ponad połowa epizodów AF nawraca samoistnie w ciągu 24 godzin.4,5 Skuteczność AAD w utrzymaniu SR jest również niewielka – od 19% do 60%, w zależności od rodzaju leku – a klinicznie skuteczna terapia AAD przejawia się raczej w zmniejszeniu obciążenia AF (liczby i objawów epizodów AF) niż w eliminacji arytmii.6 Ponadto istnieją istotne kwestie bezpieczeństwa stosowania AAD, w tym wysoki wskaźnik proarytmii i odstawienia leku; sotalol wiąże się z największą śmiertelnością w porównaniu z dronedaronem lub flekainidem.6-8

Należy jednak podkreślić, że interpretacja bezpieczeństwa leków zależy od projektu badania. Dobrymi przykładami są A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) i Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), oba z dronedaronem u pacjentów z migotaniem przedsionków.9-11 Badanie ATHENA obejmowało pacjentów wysokiego ryzyka z napadowym lub przetrwałym migotaniem przedsionków i wykazało zmniejszenie liczby hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów, natomiast badanie PALLAS obejmowało chorych pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków i wykazało zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (HF), udaru mózgu i zgonów.

Istnieją istotne obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania AAD u pacjentów z towarzyszącymi chorobami strukturalnymi, co znacznie ogranicza dostępne odpowiednie rozwiązania farmakologiczne, tj. albo dronedaron, sotalol lub amiodaron dla pacjentów z istotnym przerostem lewej komory i chorobą wieńcową, albo tylko amiodaron dla pacjentów z HF. Jest to zbieżne z ograniczoną świadomością optymalnych rozwiązań farmakoterapeutycznych; ponad 1/3 kardiologów przyznaje się do niewystarczającej wiedzy w zakresie oceny wskazań do kontroli rytmu.12 Powyższe ograniczenia przekładają się na niezgodne z wytycznymi praktyczne stosowanie AAD, nadmierne stosowanie amiodaronu mimo dobrze znanych pozasercowych działań niepożądanych oraz niespodziewanie wysoki odsetek odstawień leku.13,14

Na początku lat 90. XX wieku badacze z grupy Sicilian Gambit stworzyli złożoną koncepcję zrozumienia elektrofizjologicznych i klinicznych wymagań skutecznego i bezpiecznego stosowania AAD. Niestety została ona uznana za „klinicznie nieporęczną i… nigdy nie została w pełni zaakceptowana”.15,16 Stało się oczywiste, że klasyczna terapia oparta na ADD jest empiryczna i skoncentrowana na działaniu leku/elektrofizjologii, a nie na arytmii i pacjencie.17 Ponadto klasyczne AAD łączą pozytywny wpływ na arytmię z negatywnym; na przykład AAD klasy III Singh-Vaughan-Williamsa mają właściwości antyfibrylacyjne poprzez przeciwstawianie się skracaniu czasu trwania potencjału czynnościowego, ale jest to stępione przez zwiększenie szansy na wystąpienie aktywności wyzwalanej. Żaden z klasycznych AAD nie uwzględnia parametru podatności na AF, zdefiniowanego przez badaczy z grupy Sicilian Gambit. Jednak luka między dostępnymi AAD a oczekiwaniami dotyczącymi farmakologicznej kontroli rytmu w AF została częściowo przyćmiona przez rosnące zainteresowanie elektrofizjologią interwencyjną i jej ogromny rozwój.

AF Ablation: The Last Frontier?

W ciągu ostatniej dekady techniki ablacji cewnikowej zostały zróżnicowane i udoskonalone. Klasyczne źródło energii o częstotliwości radiowej i nowsze źródło krioablacji wykazały podobne wskaźniki skuteczności.18 Ogólnie rzecz biorąc, ablacji AF towarzyszy brak nawrotów AF wynoszący ponad 60% (bez AAD) w pierwszym roku.19 Jednak korzyść ta ulega znacznemu osłabieniu podczas dłuższej obserwacji, osiągając 40% po 5 latach.20,21

Najważniejszym aspektem przewagi ablacji AF w porównaniu z leczeniem AAD jest kontrola objawów oraz poprawa jakości życia i wydolności funkcjonalnej. Nie ma przekonujących danych dotyczących ogólnego wpływu ablacji AF na twarde punkty końcowe, takie jak śmiertelność czy poważne niekorzystne skutki kardiologiczne. Wyniki i wskaźniki powodzenia badań nad ablacją migotania przedsionków są niejednorodne, ponieważ istnieją istotne różnice między poszczególnymi populacjami z migotaniem przedsionków. Przetrwałe i utrwalone formy AF są mniej podatne na spójne efekty, ponieważ dochodzi w nich do istotnej przebudowy serca. Powodzenie pojedynczego zabiegu w przetrwałym AF wynosi zaledwie 43%; jednak powtarzane zabiegi i nowe wyrafinowane techniki – złożone frakcjonowane elektrogramy, ablacja liniowa w lewym przedsionku, mapowanie rotatorów i ablacja lub modyfikacja substratów – mogą poprawić wyniki.22,23

Kwestie bezpieczeństwa są związane ze złożonością zabiegu, współistniejącymi chorobami pacjentów i doświadczeniem ośrodków wykonujących ablację.24 Chociaż obserwuje się czasowe zmniejszenie liczby powikłań, liczba zdarzeń niepożądanych pozostaje wysoka nawet w doświadczonych ośrodkach o dużej liczbie pacjentów, przy czym bardziej narażeni są pacjenci w podeszłym wieku i z HF.25 Niedawno przeprowadzona metaanaliza/meta-regresja wykazała, że ablacja AF jest lepsza od terapii AAD pod względem nawrotów AF, ale nie jest lepsza pod względem działań niepożądanych.26 Ponadto autorzy zauważyli regresję skuteczności od 2011 roku.

Stanowisko wytycznych dotyczące ablacji AF zostało ponownie rozważone i podniesione do rangi pierwszej alternatywy terapii kontroli rytmu we wszystkich postaciach objawowego AF (stopień 2a dla napadowego i przetrwałego AF oraz 2b dla długotrwałego AF).27 Jednak miejsce ablacji AF jako terapii pierwszego rzutu w porównaniu z terapią AAD jest nadal przedmiotem debaty, a wgląd w tę kwestię zapewni badanie Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST).28,29

Skuteczność ablacji AF jest znacznie zwiększona przy jednoczesnym stosowaniu AAD, ale ryzyko nawrotu pozostaje wysokie w miarę upływu czasu.19 Krótkotrwała terapia AAD jest również stosowana w celu uniknięcia wczesnych nawrotów AF po ablacji cewnikowej, jednak korzyści z niej wynikające są nadal dyskusyjne.30-33 Długotrwałe stosowanie terapii AAD po ablacji pozostaje ważnym narzędziem służącym zachowaniu SR u pacjentów stosujących wcześniej nieskuteczne AAD.34 Kilka powodów wskazuje, że pacjenci z HF są szczególnym celem ablacji AF. Ponad 30% pacjentów z HF ma migotanie przedsionków. Tradycyjne leczenie farmakologiczne z zastosowaniem beta-blokerów nie wiązało się z istotnym zmniejszeniem śmiertelności u pacjentów ze współistniejącym AF i skurczową HF.35 Dane wykazały, że ablacja AF zmniejsza ryzyko hospitalizacji z przyczyn sercowych i nawracających arytmii przedsionkowych u osób z HF i u osób bez HF, jednak zmniejszenie śmiertelności z wszystkich przyczyn odnotowano tylko u osób z HF.36

Dwa współczesne badania wzbudziły entuzjazm i nadzieję, ale także sceptycyzm. Do badania Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (CASTLE-AF) włączono 394 pacjentów – z 3 013 przebadanych – z HF z obniżoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa <35%) i objawowym napadowym lub przetrwałym AF.37 Pacjentów poddano randomizacji do ablacji (179 przyjętych, 21 wykluczonych; u pacjentów wykonano izolację żył płucnych, dodatkowe linie zmian i powtórzenie procedury po okresie blokady, przy czym wszystkie te zabiegi były dozwolone) lub do leczenia konwencjonalnego (184 przyjętych, 13 wykluczonych; 70% z nich otrzymało strategię rate control, przy czym odradzano AAD, a 30% strategię rhythm control, opartą głównie na amiodaronie). Odnotowano crossover 26 chorych w grupie ablacji i 18 chorych w grupie leczenia konwencjonalnego. Średni czas obserwacji wynosił 37,8 miesiąca, a pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność z wszystkich przyczyn oraz hospitalizacja z powodu pogorszenia HF. Wyniki wykazały istotną redukcję pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (redukcja ryzyka o 38%) oraz drugorzędowego punktu końcowego, jakim była śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn (redukcja ryzyka względnego o 47%). W grupie poddanej ablacji istotnie zmniejszyło się również obciążenie migotaniem przedsionków. Korzyść w zakresie śmiertelności ujawniła się dopiero po 36 miesiącach, co wskazuje na wystarczająco długi czas do zaobserwowania korzyści w badaniach z ablacją.

Mimo imponujących wyników, widoczne ograniczenia badania i komentarze zachęcają do zachowania umiaru w interpretacji wyników.38 Grupa badana obejmowała głównie młodych pacjentów, prawie wyłącznie mężczyzn, z mniej nasiloną chorobą (klasa I i II według New York Heart Association). Przeciwnie, w grupie pacjentów leczonych konwencjonalnie występowała tendencja do cięższej choroby (więcej chorych na cukrzycę, więcej niedokrwiennych, więcej przyjmujących digoksynę). Wyniki mogą być również zniekształcone przez fakt, że 13% pacjentów w grupie poddanej ablacji utraciło możliwość dalszej obserwacji, w porównaniu z zaledwie 5% w grupie poddanej terapii konwencjonalnej. Wątpliwości dotyczące doboru pacjentów do tego badania budzi również fakt, że liczba pacjentów poddanych screeningowi była 10 razy większa niż liczba pacjentów włączonych do badania, przy czym do badania włączono jednego pacjenta na ośrodek i rok. Analiza podgrup wykazała, że korzyści nie dotyczą kobiet, pacjentów w wieku >65 lat, pacjentów z LVEF <25% oraz pacjentów z wcześniejszym częstoskurczem komorowym/VF. Liczba pacjentów z brakującymi lub wykluczonymi danymi lub zdarzeniami w grupie ablacji była prawie dwukrotnie większa niż w grupie konwencjonalnej, co również wpływa na interpretację wyników. Nie ma szczegółowych danych dotyczących sposobu leczenia HF zgodnie z nowoczesnymi wytycznymi w obu grupach, ani sposobu definiowania objawowego AF w celu wykluczenia objawów spowodowanych przez HF. Wreszcie, liczba zdarzeń w trakcie badania była o 32% mniejsza niż przewidywano w obliczeniach mocy.

Długo oczekiwane badanie Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA) obejmowało 2 204 pacjentów z nowo pojawiającym się lub nieleczonym AF i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, przydzielonych losowo do ablacji cewnikowej lub leczenia farmakologicznego.39 Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym w tym badaniu była śmiertelność z wszystkich przyczyn, udar mózgu powodujący niepełnosprawność, poważne krwawienie i zatrzymanie krążenia. Początkowo pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność z wszystkich przyczyn, ale z powodu mniejszej niż oczekiwano liczby zdarzeń i wskaźnika włączenia do badania zmieniono go, a wielkość próby zmniejszono do 2200 chorych. Przyjęty alternatywny projekt został scharakteryzowany przez Miltona Packera jako „przerażająca siła samooszukiwania się”.40

Mimo tej zmiany, w badaniu nie udało się wykazać korzyści w analizie intention-to-treat w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego lub śmiertelności z przyczyn całkowitych. Stwierdzono natomiast istotne zmniejszenie łącznego punktu końcowego, jakim jest zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja. Można to jednak lepiej wytłumaczyć zmniejszeniem liczby ponownych przyjęć z powodu migotania przedsionków.41 Do badania włączono również stosunkowo młodych pacjentów, z których tylko 25% miało wcześniej rozpoznaną HF. Krwawienie przyczyniło się do ponad 40% złożonego punktu końcowego – prawdopodobnie w takim samym stopniu w obu grupach – a śmiertelność z wszystkich przyczyn była mała.42 Gdyby było to badanie dotyczące nowego leku, analizy dotyczące leczenia zostałyby prawdopodobnie odrzucone ze względu na wszystkie źródła błędu.41 Pomimo istotnych ograniczeń oba badania są ważne dla praktyki klinicznej; nie zmieniają one aktualnych wytycznych, ale je wzmacniają. Potwierdzają bezpieczeństwo i skuteczność ablacji oraz uzasadniają stosowanie tej procedury we wczesnych stadiach HF i u pacjentów, u których zawiodła co najmniej jedna AAD.

Złożoność AF: tajemnice obecnych niepowodzeń i przyszłego sukcesu kontroli rytmu

Istniejące ograniczenia strategii kontroli rytmu w AF – niezależnie od metodologii – wynikają ze złożoności arytmii. AF jest wieloczynnikowym zespołem arytmicznym o wspólnym fenotypie elektrycznym. Jest markerem – świadectwem choroby i/lub jej ciężkości – oraz czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD) o znaczeniu przyczynowo-skutkowym. W związku z tym kontrola rytmu jako element postępowania w AF uznawanym za czynnik ryzyka implikuje zapobieganie CVD lub jego progresji (ryc. 1).43

Kluczowym elementem inicjacji i utrwalania AF jest przebudowa podłoża pod wpływem tradycyjnych czynników ryzyka oraz pod wpływem podatności genetycznej (hipoteza dwóch trafień).44 Proces remodelingu obejmuje substrat elektryczny (kanały jonowe), substrat czynnościowy, substrat morfologiczny (włóknienie) oraz wewnątrzkomórkową gospodarkę wapniową (odpowiedzialną za aktywność wyzwalaną i ektopową). Remodelowanie substratu i aktywność wyzwalana – kluczowe dla inicjacji i utrwalania AF – są wrażliwymi celami skutecznej kontroli rytmu. Sformułowanie „AF rodzi AF” wskazuje na przebudowę włóknistą indukowaną przez AF. Proces remodelowania jest jednak bardziej złożony i obejmuje, jak wykazano wcześniej, udział czynników genetycznych, wieku i chorób towarzyszących lub czynników ryzyka. Powodzenie strategii mających na celu utrzymanie SR w dużym stopniu zależy od interwencji w odpowiednim czasie i stopnia modyfikacji substratu (ryc. 2).45 W badaniu Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) wykazano, że ukierunkowane leczenie chorób podstawowych poprawia utrzymanie SR u pacjentów z przetrwałym AF.46

Otwórz w nowej zakładce
Otwórz ppt

Otwórz w nowej zakładce
Otwórz ppt

Otwórz w nowej zakładce
Otwórz ppt

Modelowanie włókniste może mieć mechanizmy niezależne od AF i może je poprzedzać.47,48 Ogólny termin „kardiomiopatia przedsionkowa” został stworzony w celu zdefiniowania całego spektrum procesów związanych z przebudową przedsionków, w tym dysfunkcji elektrycznej, czynnościowej, morfologicznej i prokoagulacyjnej, z którą związane jest AF (ryc. 3).49,50

Open in new tab
Open ppt

Terapia interwencyjna i farmakologiczna musi uwzględniać postęp w zrozumieniu mechanizmów AF. Nowe cele dla AAD mogą być reprezentowane przez specyficzne prądy przedsionkowe, przebudowane w AF, takie jak ultrarapidowy prąd potasowy (IKur), prąd potasowy zależny od acetylocholiny (IKAch), dwuporowe prądy potasowe z rodziny TASK (IK2P) lub prądy potasowe zależne od wapnia o małym przewodnictwie (SK).17 Oczywiście, ukierunkowanie na określone prądy przedsionkowe zwiększy bezpieczeństwo AAD, zmniejszając ryzyko proarytmii komorowej.

Innym ważnym celem dla nowoczesnych AAD są elementy zmienionej gospodarki wapniowej wewnątrzkomórkowej (receptory ryanodynowe Ry2, kinaza białkowa zależna od kalmoduliny Ca2+ lub kalstyna ). Inne możliwe cele – niekodujące mikroRNA oraz, nieoczekiwanie, elementy łańcucha zapalnego, takie jak system inflammasomu NLRP3 – ostatnio wykazały swój udział w przebudowie przedsionków. Niestety, z przyczyn społecznych i ekonomicznych rozbieżności między tym, co możemy zrobić, a tym, co powinniśmy zrobić, pozostają istotne, zwłaszcza w odniesieniu do terapii farmakologicznej.51 Perspektywy dotyczące przyszłości AAD podsumowano w tabeli 1.52

W praktyce klinicznej farmakologiczna terapia AAD i ablacja są często postrzegane w uproszczeniu jako konkurencja. Należy jednak podkreślić, że ablacja i terapia farmakologiczna są narzędziami uzupełniającymi się – w tej chwili oba dalekie od ideału – i powinny rozwijać się równolegle z nowym paradygmatem AF. Jak powiedział Hamlet: „Jest więcej rzeczy na niebie i ziemi, Horatio, niż się śni w twojej filozofii”.53

.