Odchylenie immunologiczne związane z przednią komorą gałki ocznej
Odchylenie immunologiczne związane z przednią komorą gałki ocznej (ACAID) jest wyspecjalizowaną odpowiedzią immunologiczną unikalną dla oka, w której czynniki zakaźne i inne antygeny wprowadzone do komory przedniej wywołują jedynie wysoce kontrolowaną odpowiedź immunologiczną, która skutecznie eliminuje prowokujący antygen, ograniczając jednocześnie obrażenia osób postronnych. Proces ten obejmuje brak pewnych mechanizmów odpowiedzi normalnie aktywnych w innych narządach, jak również zwiększoną tolerancję na niektóre antygeny. ACAID nie jest brakiem odpowiedzi immunologicznej, ale raczej energiczną odpowiedzią immunologiczną, która faworyzuje specyficzne mechanizmy efektorowe i jest formą selektywnej niereagowania. ACAID chroni oko przed antygenowo-swoistym uszkodzeniem spowodowanym przez nadwrażliwość typu opóźnionego i limfocyty B wydzielające przeciwciała wiążące dopełniacz. ACAID zależy od unikalnego wewnątrzgałkowego środowiska immunologicznego i zmodyfikowanej odpowiedzi ogólnoustrojowej.
Molekuły głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I ulegają ekspresji na praktycznie wszystkich komórkach jądrzastych, z wyjątkiem neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym oraz śródbłonka rogówki i siatkówki. Niska ekspresja klasycznych cząsteczek MHC klasy I na śródbłonku rogówki i siatkówki uniemożliwia ich namierzenie przez cytotoksyczne limfocyty T. Cz±steczki MHC klasy I reguluj± również cytolizę wywołan± przez komórki NK (Natural killer). Komórki NK są zaprogramowane do niszczenia komórek pozbawionych cząsteczek MHC klasy I, zwykle komórek zakażonych lub nowotworowych. Aby uniknąć zniszczenia przez komórki NK, komórki śródbłonka rogówki i komórki siatkówki wyrażają nieklasyczne cząsteczki MHC klasy Ib, które mogą oddziaływać z komórkami NK przekazując sygnał „off” i zapobiegać aktywacji NK.
Humor wodnisty korzysta z wielu rozpuszczalnych i związanych z błonami cząsteczek immunosupresyjnych. Cząsteczki te są uwalniane lub wyrażane przez śródbłonek rogówki, komórki siateczki trabekularnej, tylny nabłonek tęczówki i nabłonek ciała rzęskowego. Transformuj±cy czynnik wzrostu-β (TGF-β) jest najważniejszym molekularnym mediatorem przywileju immunologicznego. Komórki prezentujące antygen (APC) eksponowane na TGF-β promują wytwarzanie limfocytów T regulatorowych (Treg), które tłumią odpowiedzi immunologiczne. TGF-β modyfikuje APCs poprzez hamowanie ekspresji interleukiny 12 (IL-12) i CD40, cząsteczek, które wspierają aktywowane limfocyty T. Rozpuszczalny TGF-β indukuje również ekspresję limfocytów Treg. Rozpuszczalny TGF-β indukuje również ekspresję TGF-β i IL-10 przez APCs. Hormon stymulujący α-melanocyty (α-MSH) również indukuje generację Treg i działa synergistycznie z TGF-β. Transformujący czynnik wzrostu (TGF-β2), α-MSH i peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) hamują odporność wrodzoną poprzez zaburzanie produkcji tlenku azotu przez makrofagi. TGF-β, α-MSH i wazoaktywny peptyd jelitowy hamują ekspresję interferonu-γ przez aktywowane limfocyty T CD4+ modulując różnicowanie limfocytów T pomocniczych. W wodnistym płynie mózgowo-rdzeniowym znajdują się białka regulujące dopełniacz, które inaktywują kaskadę dopełniacza. Śródbłonek rogówki, tęczówka i nabłonek rzęskowy wykazują ekspresję cząsteczek związanych z błoną, takich jak CD86, błonowy TGF-β i trombospondin-1, które indukują konwersję aktywowanych limfocytów T w Treg poprzez kontakt. Ponadto, oczna ekspresja powierzchni komórek liganda programowanej śmierci-1/2 (PD-L1/PD-L2) i liganda Fas (ligand CD95) może indukować apoptozę aktywowanych limfocytów T. Niektóre białka regulacyjne dopełniacza są błonowe. Niektóre białka regulacyjne dopełniacza są związane z błoną komórkową.
ACAID można podzielić na trzy fazy: oczną, grasiczą i śledzionową. Indukcja ACAID rozpoczyna się od fazy ocznej i wychwycenia antygenu w komorze przedniej przez makrofagi pełniące rolę APC. Oczne APC działają pod wpływem rozpuszczalnych cząsteczek immunosupresyjnych, głównie TGF-β. Po wychwyceniu antygenu, APC zaczynają produkować makrofagowe białko zapalne-2 (MIP-2). Aktywowane oczne APC wykazują ekspresję CD1d. Cząsteczki CD1d mają podobną strukturę jak cząsteczki MHC klasy I, ale prezentują antygeny lipidowe, a nie peptydowe. W ciągu 72 godzin, oczne APC, które wychwyciły antygeny, migrują do i przez kąt irydowo-rogówkowy i dostają się do splotu żylnego twardówki oraz do krążenia żylnego. Zmobilizowane oczne APC opuszczają glob głównie przez krwiobieg, aby dotrzeć do grasicy i śledziony.
Faza grasicza ACAID ma na celu dostarczenie limfocytów T naturalnego zabójcy (NKT) wymaganych dla fazy śledzionowej. W grasicy, oczne APC indukują produkcję unikalnej populacji limfocytów NKT (limfocyty T CD4-CD8-NK1.1+). Tylko APC, które wykazują ekspresję CD1d mogą zainicjować wytwarzanie tych wyspecjalizowanych limfocytów NKT. Limfocyty NKT grasicy będą migrować do śledziony w ciągu 4 dni od zainicjowania ACAID w globuli.
Faza śledzionowa rozpoczyna się, gdy oczne APCs, które wychwyciły antygeny, docierają do śledziony. Niektóre z unikalnych cech ocznych APCs obejmują ekspresję CD1d i receptora dopełniacza 3b. Komórki te wykazują również zwiększoną produkcję IL-10, IL-13 i MIP-2, ale zmniejszoną IL-12. Ponadto oczne APC migrują raczej do stref brzeżnych, w których dominują limfocyty B, niż do obszarów docelowych zdominowanych przez limfocyty T. Po osiedleniu się w śledzionie, oczne APC wydzielają TGF-β, trombospondynę-1 i interferon-α/β, tworząc środowisko immunosupresyjne. Wydzielają również MIP-2, chemoatraktant dla limfocytów CD4+ NKT. Te limfocyty CD4+ NKT z kolei produkują RANTES, który oddziałuje z limfocytami B strefy brzeżnej i rekrutuje limfocyty T CD4+, limfocyty T γδ i limfocyty T CD8+, które różnicują się, aby stać się Tregami ACAID w końcowym stadium. Limfocyty NKT grasicy są niezbędne do wytwarzania Tregs, chociaż ich dokładna rola nie została jeszcze określona.
Jedną populacją komórek Treg jest CD4+, uważana za „dośrodkową”, ponieważ komórki te tłumią początkową aktywację i różnicowanie naiwnych limfocytów T w komórki efektorowe. Afferentne komórki Treg z ACAID działają w regionalnej tkance limfoidalnej. Drugą populacją komórek Treg jest CD8+, uważana za „efferentną”, ponieważ populacja ta hamuje ekspresję nadwrażliwości typu opóźnionego. Efferentne komórki Treg z ACAID działają na obwodzie, w tym w oku.
.