Polyglandular autoimmune syndrome type 1 or Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED) is an autoimmune disease characterised by destruction of endocrine tissues, przewlekłą kandydozą śluzówkowo-skórną i dodatkowymi zaburzeniami ektodermalnymi.
Opis
Kliniczne rozpoznanie APECED jest oparte na obecności co najmniej dwóch z trzech następujących kryteriów diagnostycznych:
- chroniczna kandydoza śluzówkowo-skórna,
- chroniczna niedoczynność przytarczyc, oraz
- autoimmunologiczna niedoczynność nadnerczy
Jednakże u pacjentów często występują również inne choroby, takie jak: hipogonadyzm, łysienie, przewlekłe zapalenie wątroby, przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, niedokrwistość nadżerkowa, bielactwo, zaburzenia wchłaniania, niedoczynność tarczycy, keratoconjunctivitis, hypophysitis i IMDM.
APECED charakteryzuje się dziedziczeniem autosomalnym recesywnym. APECED jest spowodowany mutacjami w genie AIRE, który koduje białko AIRE. Białko to prawdopodobnie działa jako czynnik transkrypcyjny.
Objawy
- Przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna (CMC) jest zwykle pierwszym i najczęstszym objawem APECED. Dlatego u wszystkich pacjentów, a w szczególności u dzieci z CMC, należy zbadać układ odpornościowy i funkcje endokrynologiczne. CMC u pacjentów z APECED ma zwykle łagodny przebieg, w większości przypadków jest przewlekła. Występuje u 73-100% pacjentów z APECED. Zwykle atakuje skórę, ale bardzo często również paznokcie, jamę ustną, pochwę, przełyk i jelita.
- Pierwszą chorobą endokrynologiczną wśród pacjentów z APECED jest hipoparatyreoza (HP). Występuje ona u 76-93% pacjentów z APECED.
- Autoimmunologiczna choroba Addisona (AAD) dotyka 72-100% pacjentów z APECED. Nadal wielu z nich umiera z powodu nierozpoznanej lub późno rozpoznanej AAD, dlatego konieczna jest regularna obserwacja dzieci z podejrzeniem APECED (z CMC lub/i HP).
- 17-50 procent pacjentów z APECED ma hipogonadyzm hipergonadotropowy (do 72 procent kobiet).
- Częstość łysienia u pacjentów z APECED wynosi 29-40 procent. Łysienie może dotyczyć nie tylko włosów, ale także brwi, rzęs, włosów pachowych i łonowych w okolicy narządów płciowych.
- Dystrofia ektodermalna dotyczy paznokci, szkliwa i błon tympanalnych.
Diagnostyka
Odkrycie białka AIRE umożliwia dokładną diagnostykę APECED, ale nie jest ona rutynowo dostępna. Dlatego rozpoznanie jest kliniczne, oparte na powyższym kryterium diagnostycznym. Możliwość wystąpienia APECED należy podejrzewać u dzieci z CMC lub pierwotnym HP.
Zachorowalność
APECED jest rzadką chorobą, występującą z częstością 1:100,000. Występuje częściej u Finów (1:25,000), Sardyńczyków (1:14,000) i irańskich Żydów (1:6,500 do 1:9,000). Początek choroby przypada zwykle na wczesne dzieciństwo, ale nowe objawy mogą pojawić się w ciągu całego życia. Choroba dotyczy w równym stopniu obu płci.
Leczenie
Hormonalna terapia zastępcza. Leczenie CMC w obrębie A jest wyzwaniem. Dobre wyniki odnotowano po zastosowaniu ketokonazolu. Jednak ta pochodna imidazolu hamuje biosyntezę kortyzolu i testosteronu. Dlatego należy zachować ostrożność w leczeniu pacjentów z APECED. Nawet mała dawka ketokonazolu może pogorszyć czynność nadnerczy u pacjentów z ograniczoną rezerwą przysadkowo-nadnerczową. Przewlekłe zapalenie wątroby oraz nieliczne przypadki dysfunkcji jelit są jedynymi składowymi APS-1 leczonymi regularnie za pomocą terapii immunosupresyjnej. Zazwyczaj stosuje się prednizon, azatioprynę i cyklosporynę A.
Patogeneza
APECED zyskał wyjątkową pozycję wśród chorób autoimmunologicznych, ponieważ jest jedyną znaną monogenetyczną chorobą autoimmunologiczną z pełną penetracją genów.
Gen AIRE (autoimmune regulator) ma długość 13 kb i posiada 14 eksonów. Główne białko kodowane przez ten gen zawiera 545 aminokwasów i zostało nazwane białkiem AIRE. Białko AIRE wydaje się funkcjonować głównie jako aktywator transkrypcji i może kontrolować autoimmunizację poprzez promowanie ektopowej ekspresji antygenów ograniczonych do tkanek obwodowych w komórkach nabłonka rdzenia grasicy. Mimo że związek między genem AIRE a APECED jest oczywisty, inne czynniki również mogą odgrywać rolę w fenotypie pacjenta. Klasa HLA II, polimorfizm CTLA-4 i asocjacja APECED zostały zasugerowane przez ostatnie badania, które również znalazły kilka przykładów mutacji AIRE zachowujących się w sposób dominujący.
Poniżej przedstawiono poszlakowe i pośrednie dowody na to, że APECED jest chorobą autoimmunologiczną:
Dowody poszlakowe:
- Komponenty APECED są typowymi autoimmunologicznymi chorobami specyficznymi dla narządów – hipoparatyreozą, chorobą Addisona, chorobą tarczycy i łysieniem. Jednak do tej pory nie wiadomo, dlaczego u pacjentów z APECED tak często występuje CMC (blisko 100 procent).
- Wiele autoprzeciwciał w surowicy występuje u pacjentów z APECED.
- HLA association. Ostatnio stwierdzono, że fenotyp APECED jest związany z HLA II. Fenotypy różnią się między pacjentami z tymi samymi mutacjami AIRE, nawet w jednej rodzinie. Klasa HLA II wydaje się być jednym z czynników wpływających na te różnice. Te same ryzykowne i ochronne HLA II, które mają zastosowanie w APECED, są takie same jak w poszczególnych narządowo specyficznych chorobach autoimmunologicznych. Choroba Addisona jest pozytywnie związana z allelem DRB1*03, który jest również bardziej rozpowszechniony wśród pacjentów z chorobą Addisona bez APECED. Łysienie jest silnie dodatnio związane z DRB1*04 i DRB1*0302. DRB1*04 jest również silniej związany z łysieniem całkowitym i uniwersalnym. Najczęstszy haplotyp ochronny dla cukrzycy typu 1 – DRB1*15-DQB1*0602 – okazał się ochronny również dla cukrzycy u pacjentów APECED. Jednakże, asocjacja HLA była słabsza w APECED niż w głównych chorobach autoimmunologicznych.
Dowody pośrednie:
- Myszy z nokautemAIRE zostały wyprodukowane przez dwie grupy w 2002 roku. Wysoki procent myszy był bezpłodny. Rozwinęło się u nich kilka autoprzeciwciał, naciek limfocytów okołoportalnych i naciek limfocytów w innych narządach. W przeciwieństwie do choroby ludzkiej, u myszy nie rozwinęło się uszkodzenie narządów endokrynnych.
W eksperymencie transferowym, u biorców rozwinęły się nacieki limfocytów w kilku narządach podobne do tych, które znajdują się u myszy AIRE KO.
.