Początkowa prezentacja zaburzeń cyklu mocznikowego w wieku dorosłym: under under-recognised cause of severe neurological dysfunction

Lekarze będą znali najczęstsze przyczyny hiperamonemii, w tym zwiększony ładunek białka związany z chorobą wątroby i dysfunkcją enzymów cyklu mocznikowego spowodowaną przez leki takie jak walproinian sodu. Mniej powszechnymi, ale ważnymi przyczynami podwyższonego poziomu amoniaku we krwi są dziedziczne zaburzenia cyklu mocznikowego (UCD). Najcięższe formy występują we wczesnym okresie życia, ale łagodniejsze formy tych zaburzeń mogą ujawnić się w wieku dorosłym.

UCDs stanowią grupę wrodzonych błędów metabolizmu, z szacowaną całkowitą częstością występowania pomiędzy 1:80001 a 1:30 0002 urodzeń. Są one spowodowane dysfunkcją któregokolwiek z sześciu enzymów lub dwóch białek transportowych biorących udział w biosyntezie mocznika, procesie zachodzącym głównie w wątrobie. Cykl mocznikowy jest końcowym szlakiem utylizacji amoniaku powstającego podczas katabolizmu aminokwasów. Amoniak jest neurotoksyczny, a każdy ostry wzrost jego stężenia we krwi powyżej 50 μmol/l może powodować objawy neurologiczne. Podczas gdy poziom amoniaku powyżej 100 μmol/L może powodować obtundację, łagodniejsze wzrosty powinny być interpretowane w kontekście klinicznym ich wystąpienia.

UCD dotykającym naszych dwóch pacjentów był niedobór transkarbamylazy ornitynowej (OTC), najczęstsze z zaburzeń cyklu mocznikowego. Niedobór OTC jest X-linked cecha, a zatem jest częściej wyrażone w mężczyzn, chociaż kobiety przewoźnicy mogą zdekompensować po znacznym stresie, takich jak poród.3 Inne UCD są autosomalne recesywne cechy.4

Pierwsza prezentacja w dorosłości można przypisać do łagodniejszego stopnia niedoboru, a często także do samoograniczenia spożycia białka jako wyuczone zachowanie, pozwalając stabilność aż stresor środowiskowy nadzoruje. Warunki, które prowadzą do zwiększonego zapotrzebowania na cykl mocznikowy, takie jak obciążenie białkiem, infekcje, systemowe kortykosteroidy, szybka utrata masy ciała, operacje, urazy i chemioterapia,5 mogą przyspieszyć dekompensację u osób z UCD. Przypadek 44-letniego mężczyzny, który zmarł z powodu wcześniej nierozpoznanego niedoboru OTC po operacji pomostowania tętnic wieńcowych, został opisany w tym czasopiśmie w 2007 roku.6

W przypadku dwóch pacjentów opisanych w naszym artykule pojedyncza, ale znaczna przypadkowa dawka kortykosteroidu była początkowym zdarzeniem poprzedzającym, a długotrwały post utrwalił błędny cykl metaboliczny, który zakończył się ciężką hiperamonemią.

Hyperammonaemia u dorosłych może przebiegać z objawami psychiatrycznymi lub neurologicznymi, w tym bólem głowy, dezorientacją, pobudzeniem z agresywnym zachowaniem, dyzartrią, ataksją, halucynacjami i zaburzeniami widzenia,3 objawami, które odzwierciedlają toksyczną encefalopatię metaboliczną. Objawom ze strony układu nerwowego mogą towarzyszyć objawy brzuszne (nudności, wymioty).

Nasze dwa przypadki ilustrują przebieg postępującej hiperamonemii, jeśli leczenie nie zostanie wcześnie rozpoczęte: pogłębiające się zaburzenia poznawcze i obrzęk mózgu, z rozwojem śpiączki, drgawek i zgonu z powodu nadciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Gdy nie ma alternatywnego wyjaśnienia dla nieproporcjonalnego i postępującego charakteru zaburzeń poznawczych u pacjenta, powinno to być traktowane jako ważna wskazówka do zbadania możliwości etiologii metabolicznej. Ponieważ pogorszenie następuje w ciągu kilku dni, istnieje możliwość interwencji ratującej życie, jeśli stan zostanie rozpoznany na czas.

Pomiar stężenia amoniaku we krwi jako część przesiewowego badania metabolicznego powinien być wykonany przy najbliższej możliwej okazji w takim przypadku. Jeśli poziom amoniaku jest podwyższony, należy skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie metabolizmu, przygotować profil aminokwasów w osoczu, zmierzyć poziom kwasów organicznych i kwasu orotowego w moczu oraz rozpocząć leczenie doraźne hiperamonemii.

Trzy elementy leczenia śpiączki hiperamonemicznej związanej z cyklem mocznikowym obejmują:

• fizyczne usunięcie amoniaku przez hemodializę lub hemodiafiltrację;

• odwrócenie stanu katabolicznego przez wlew insuliny/dekstrozy i intralipidu; oraz

• czasowe wstrzymanie podawania białka i rozpoczęcie podawania zmiataczy azotu, gdy tylko będą dostępne.

Te działania powinny być rozpoczęte pod kierunkiem lekarza zajmującego się metabolizmem i na oddziale intensywnej terapii, gdzie można opanować pobudzenie lub śpiączkę. Poziom amoniaku można szybko zmniejszyć za pomocą dializy; jego usuwanie zależy od szybkości przepływu, co sprawia, że najskuteczniejszą metodą oczyszczania jest hemodializa przerywana, jak pokazano w ramce 2. Z tego powodu opowiadamy się raczej za przerywaną dializą niż za ciągłą żylną hemodiafiltracją w celu wczesnej kontroli amoniaku w warunkach nagłych.

Choć poważne upośledzenie neurologiczne na początku leczenia jest bardzo niepokojące, samo w sobie nie powinno być powodem do wstrzymania leczenia, ponieważ możliwy jest dobry powrót neurologiczny. Ilustruje to opis przypadku pacjenta w średnim wieku, który wyzdrowiał, pomimo dekortykacji w momencie rozpoczęcia leczenia.5

Popowiadamy się za wczesną oceną poziomu amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionym zmienionym stanem świadomości lub gdy ich zaburzenia poznawcze wydają się nieproporcjonalne do współistniejącej choroby ogólnoustrojowej. Wiele z niezbędnych elementów opieki może być rozpoczętych na oddziałach intensywnej opieki medycznej niebędących szpitalami. Rozpoczęcie leczenia w szpitalu, w którym nastąpiło zgłoszenie jest niezbędne, ponieważ jest to nagły przypadek medyczny; wynik neurologiczny i przeżycie zależą w decydującym stopniu od czasu interwencji. W przypadku wczesnego rozpoznania i odpowiedniego leczenia rokowanie co do powrotu do zdrowia jest dobre.

Boks 2 – Poziomy amoniaku u naszych dwóch pacjentów i ich odpowiedź na leczenie*

* Należy zwrócić uwagę na szybkie tempo spadku poziomu amoniaku w surowicy u Pacjenta 2 osiągnięte po rozpoczęciu przerywanej hemodializy (około 10 godzin po pierwszym pomiarze).

.