Do operacji wymiany zastawek serca stosuje się dwa rodzaje zastawek protetycznych – mechaniczne lub bioprotetyczne. Zastawki mechaniczne są trwałe, ale wymagają dożywotniej antykoagulacji, co wiąże się z ryzykiem zakrzepicy, powikłań zakrzepowo-zatorowych lub samoistnego krwawienia, dlatego nie są idealnym rozwiązaniem, zwłaszcza u młodych pacjentów (podatnych na urazy, miesiączkujących lub w ciąży) oraz u pacjentów w krajach rozwijających się, gdzie ścisłe monitorowanie antykoagulacji może być trudne.
Bioprotetyczne zastawki serca (BHV) są wytwarzane z zastawek serca świńskich lub osierdzia bydlęcego konserwowanych za pomocą aldehydu glutarowego. Pacjenci z BHV nie wymagają antykoagulacji, ale może dojść do pogorszenia struktury zastawki, zwłaszcza u młodszych pacjentów, co powoduje konieczność jej wymiany i wiąże się z większym ryzykiem śmiertelności.
Większość z szacowanych 275 000 do 370 000 rocznych wymian zastawek przeprowadza się u pacjentów w podeszłym wieku w krajach rozwiniętych1. Szacuje się jednak, że na całym świecie jest około 15 milionów pacjentów z reumatyczną chorobą serca, głównie młodych ludzi w krajach rozwijających się, z co najmniej 280 000 nowych przypadków rocznie2. Tylko około 7-8% populacji Chin i Indii ma dostęp do zabiegów kardiochirurgicznych1,3, ale zapotrzebowanie na nie prawdopodobnie znacznie wzrośnie w miarę wzrostu gospodarczego tych krajów i rozwoju technologii, dzięki czemu wymiana zastawek stanie się bardziej wykonalna. Na przykład przezskórna przezcewnikowa wymiana zastawek (w której wykorzystuje się BHV) jest obecnie wykonywana u starszych pacjentów, którzy są zbyt chorzy na standardową operację na otwartym sercu4, ale powinna zminimalizować intensywność wymaganej opieki pooperacyjnej, co potencjalnie czyni ją odpowiednią dla pacjentów na całym świecie. Tak więc istnieje ogromny potencjalny „rynek” dla wymiany BHV.
Strukturalne pogorszenie lub uszkodzenie zastawki występujące w BHV jest zależne od wieku, przy czym <10 procent występuje u pacjentów >65 lat, ale prawie jednolita awaria w ciągu 5 lat u pacjentów <35 lat5. Zwapnienie BHV jest najprawdopodobniej wynikiem połączenia procesów chemicznych związanych z wiązaniem glutaraldehydu i odpowiedzi immunologicznej na ksenograft (zarówno humoralnej, jak i komórkowej)6. Prawdopodobnym powodem, dla którego młodzi pacjenci wykazują tak agresywne niszczenie BHV, jest podwyższona kompetencja immunologiczna i metabolizm wapnia.
Nieudane zastawki wykazują dowody zapalenia (naciek makrofagów i komórek jednojądrzastych) i zakrzepicy (odkładanie się płytek krwi i fibryny)7, cechy histopatologiczne podobne do tych widzianych w eksperymentalnych żywych ksenotransplantacjach tkanek/narządów. Tak więc postępy w dziedzinie eksperymentalnych ksenotransplantacji narządów mogą mieć zastosowanie w projektowaniu bardziej trwałych BHV, szczególnie dla młodych pacjentów.
W kombinacji ksenograftów świńsko-ludzkich antygen galaktozy α1, 3 galaktozy (Gal) (obecny na większości tkanek świńskich) jest głównym celem dla ludzkich przeciwciał anty-świńskich8. Ta reakcja antygen-przeciwciało była implikowana przez kilka grup w zwapnieniu i niepowodzeniu BHV9,10. Ten problem może być przynajmniej częściowo rozwiązany, jeśli BHVs są skonstruowane z genetycznie modyfikowanych świń, które zostały opracowane jako źródła organów do ksenotransplantacji.
α1, 3-galaktozylotransferaza gene-knockout (GTKO) świnie (które nie wyrażają antygenów Gal) zostały skrzyżowane ze świniami, które są transgeniczne dla ludzkich białek regulujących dopełniacz, (np., CD46 CD55) i są znane z tego, że zapewniają odporność na ludzkie uszkodzenia wywołane dopełniaczem. Świnie GTKO wkrótce będą dostępne wyrażające ludzkie „przeciwzapalne” albo „przeciwzakrzepowe” geny, oba , które mogą zapewnić dalszą ochronę BHV od ludzkich zapalnych i immunologicznych odpowiedzi.
Jeśli BHVs mógłby być wymyślony by zapewnić przedłużone przeżycie w młodych pacjentach i w pacjentach , u których długoterminowa antykoagulacja jest przeciwwskazana, tam prawdopodobnie byłaby zmiana paradygmatu do wymiany zastawki na całym świecie. Surowce wymagane do wytworzenia BHV (np. zastawki lub tkanka osierdzia od dzikich, niezmodyfikowanych świń lub krów) mogą być uzyskane przy minimalnych kosztach z rzeźni. Koszty zastawek pochodzących od genetycznie zmodyfikowanych świń byłyby niewątpliwie znacznie wyższe (choć zmniejszyłyby się znacząco w miarę powiększania stad hodowlanych). Biorąc pod uwagę populację pacjentów, którzy mogliby odnieść największe korzyści z ulepszonych BHV, tj. młodych ludzi, szczególnie w krajach rozwijających się, gdzie częstość występowania reumatycznej choroby serca pozostaje wysoka, koszt BHV jest istotnym czynnikiem. Być może z tego powodu, jak dotąd firmy zaangażowane w tę dziedzinę nie wykazały entuzjazmu dla badania genetycznie modyfikowanych świń jako przyszłych źródeł zastawek lub osierdzia. Innowacyjne podejście przedsiębiorców z krajów takich jak Chiny i Indie, w połączeniu z rosnącym dostępem do genetycznie zmodyfikowanych stad świń, powinno rozwiązać ten dylemat.