PMC

DISCUSSION

Według naszej wiedzy jest to pierwsze doniesienie dotyczące spożycia produktów zawierających glukozaminę i/lub siarczan chondroityny u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby. Częste spożycie obserwowane w badanej populacji jest znaczne (23 na 150 pacjentów, czyli 15%), z 2 przypadkami możliwej toksyczności wśród 23 pacjentów, którzy potwierdzili obecne lub przeszłe spożycie. Oznacza to toksyczność wątrobową wynoszącą prawie 9% u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby zgłaszających spożycie tych leków. Dwa przypadki z uszkodzeniem wątroby zbiegające się z leczeniem miały przewlekłe zapalenie wątroby typu C.

Przegląd literatury wykazał kilka przypadków domniemanej hepatotoksyczności glukozaminy i siarczanu chondroityny (Tabela (Tabela2).2). W 2007 r. zgłoszono jeden przypadek zapalenia wątroby z podwyższeniem aminotransferazy alaninowej i bilirubiny całkowitej odpowiednio 6- i 10-krotnie powyżej wartości prawidłowych u pacjenta, który przyjmował glukozaminę w dawkach terapeutycznych przez 4 tyg. przed wystąpieniem żółtaczki i świądu. Po przeprowadzeniu pełnego badania pacjenta wykluczono inne czynniki etiologiczne, a biopsja wątroby wykazała wyniki zgodne z polekowym zapaleniem wątroby. W innym doniesieniu opisano 3 przypadki prawdopodobnej hepatotoksyczności. Pierwszym z nich był pacjent z ciężkim cholestatycznym zapaleniem wątroby, u którego po przyjmowaniu glukozaminy przez 4 tyg. rozwinęła się piorunująca niewydolność wątroby zakończona zgonem. Drugi przypadek dotyczył kobiety, która spożywała preparat glukozaminy/chondroityny i po 6 miesiącach od wystąpienia objawów wystąpiła u niej anoreksja, żółtaczka i wysypka skórna z utrzymującymi się zmianami biochemicznymi. W trakcie dalszej obserwacji u pacjenta wystąpiły objawy dysfunkcji wątroby, a biopsja wątroby wykazała przewlekłe wrotne zapalenie wątroby. Trzeci przypadek dotyczył pacjenta, u którego po spożyciu preparatu zawierającego glukozaminę przez 6 miesięcy wystąpiło bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz. Całkowite wyleczenie uzyskano po odstawieniu leku. W 2010 roku opisano dwa przypadki prawdopodobnej hepatotoksyczności w związku z przyjmowaniem suplementu diety (move free advanced), który zawierał glukozaminę i siarczan chondroityny. W pierwszym przypadku wystąpiła biegunka ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej, a w drugim niewielkie zwiększenie aktywności aminotransferaz bez specyficznych objawów. W żadnym z przypadków nie wystąpiła żółtaczka ani cechy niewydolności wątroby, a stan obu pacjentów poprawił się 7 i 12 tyg. po odstawieniu produktu.

Dwa przypadki, w których uczestniczył jeden z nas (AP), były pacjentami bez wcześniejszej choroby wątroby, u których zaobserwowano związek między spożywaniem glukozaminy a zmianami w testach czynnościowych wątroby. Jednym z nich była 28-letnia kobieta, u której po miesiącu od rozpoczęcia leczenia glukozaminą wystąpiły cechy ostrego zapalenia wątroby z żółtaczką i świądem z powodu szorstkiego dyskomfortu w obu kolanach po niewielkim urazie. Po zaprzestaniu leczenia glukozaminą nastąpiła niewielka poprawa wyników badań krwi, a następnie ustąpienie objawów. Wykluczono wirusową, alkoholową, metaboliczną i autoimmunologiczną etiologię choroby. Wykonana rok później biopsja wątroby z powodu utrzymujących się zmian biochemicznych wykazała cechy przewlekłego zapalenia wątroby. Drugim pacjentem była 56-letnia kobieta, u której utrzymywały się wartości transaminaz 3-krotnie przekraczające normę. Wszystkie potencjalne przyczyny choroby wątroby zostały odrzucone, a wartości transaminaz unormowały się po odstawieniu glukozaminy. Leczenie zostało przepisane w celu poprawy początkowych objawów osteoartrozy.

Biorąc pod uwagę nasze przypadki i te opisane w literaturze, można wskazać kilka cech charakterystycznych. Po pierwsze, wszystkie przypadki spożywały związki z glukozaminą lub siarczanem chondroityny w zalecanych dawkach terapeutycznych bez ostrzeżenia o możliwym wpływie dawek mieszczących się w zakresie ryzyka hepatotoksyczności. Nie zidentyfikowano również żadnej innej możliwej przyczyny uszkodzenia wątroby. Podejrzenie etiologii toksycznej w naszych przypadkach opierało się na rzadkim występowaniu epizodów istotnego podwyższenia wartości transaminaz w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C bez współistniejącej przyczyny, jak również regresji po odstawieniu leku. W opublikowanych przypadkach najczęstszym początkowym objawem zaburzeń czynności wątroby była żółtaczka, ale w niektórych przypadkach obserwowano bezobjawowe zmiany w biochemii wątroby, przy czym w jednym przypadku doszło do ciężkiej niewydolności wątroby, a w innym do rozwoju przewlekłej choroby wątroby.

Mechanizmy związane z hepatotoksycznością indukowaną lekami nie są jasne. Należy zauważyć, że surowce stosowane w związkach zawierających glukozaminę są uzyskiwane z biopolimerów muszli bezkręgowców morskich (krewetki, kraby, homary), a siarczan chondroityny jest pobierany z chrząstki tchawicy krowy i chrząstki rekina w Japonii. W jednym z naszych przypadków i w dwóch opisywanych w literaturze występowały jednocześnie reakcje nadwrażliwości, a zatem nadwrażliwość mogła być mechanizmem sprawczym, przynajmniej w jednym z przypadków. Odpowiedzialność za dodatki zawarte w preparatach glukozaminy stosowanych u naszych pacjentów wydaje się mało prawdopodobna, ponieważ ani aspartam, sorbitol, kwas cytrynowy ani polietilenglicol nie były związane z uszkodzeniem wątroby.

Glukozamina jest prekursorem glikozaminoglikanu, który, jak się uważa, odgrywa rolę we wzroście chrząstki i jej naprawie. Chondroityna jest częścią dużej cząsteczki proteoglikanu, który nadaje chrząstce elastyczność i uważa się, że hamuje enzymy, które rozkładają chrząstkę. Glukozamina jest stosowana w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, choroby wynikającej z degeneracji chrząstki stawowej, która prowadzi do utraty chrząstki. Choroba zwyrodnieniowa stawów jest bardzo rozpowszechniona w populacji ogólnej, szczególnie u osób starszych. Powoduje ona znaczną zachorowalność z powodu bólu i upośledzenia funkcji stawów, a także zwiększa koszty opieki zdrowotnej. Powodem stosowania glukozaminy lub siarczanu chondroityny u tych pacjentów jest przekonanie, że choroba zwyrodnieniowa stawów związana jest z niedoborem kluczowych substancji naturalnych, a produkty te dostarczają substratu do syntezy macierzy chrzęstnej. Ponadto zapewniają one ochronę przed enzymami degradującymi chrząstkę. Niektóre randomizowane, kontrolowane placebo badania z zastosowaniem glukozaminy wykazały zmniejszenie objawów choroby zwyrodnieniowej stawów w grupie otrzymującej glukozaminę w porównaniu z grupą kontrolną, ale nie stwierdzono tego w innych. W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z wątrobą. W przeglądzie Cochrane z 2005 roku stwierdzono, że w badaniach starszych i o gorszej jakości efekt placebo był większy, natomiast w badaniach o lepszej jakości działanie przeciwbólowe było podobne u pacjentów otrzymujących glukozaminę lub placebo. W Europie różne związki zawierające glukozaminę lub chondroitynę same lub w połączeniu wymagają recepty lekarskiej, ale w Ameryce Północnej można je kupić jako suplement bez recepty, co zwiększa dodatkowe ryzyko potencjalnych działań niepożądanych, ponieważ leki są przyjmowane bez oceny lekarskiej lub są słabo oczyszczone.

Łagodne postacie hepatotoksyczności mogą pozostać nierozpoznane z powodu braku ekspresji klinicznej przy braku analiz laboratoryjnych u pacjentów skarżących się na bóle stawów przed i w trakcie leczenia siarczanem glukozaminy lub chondroityny. Nasze obserwacje sugerują, że produkty te powinny być podejrzewane jako możliwa przyczyna zmian analitycznych u pacjentów leczonych tymi lekami, którzy wykazują zmiany w wartościach transaminaz. W tych przypadkach odstawienie leków wydaje się uzasadnione, biorąc pod uwagę ich niską lub wątpliwą skuteczność terapeutyczną oraz możliwość rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby przy dalszym stosowaniu.

.