PMC

DISCUSSION

W tym badaniu poziomy LEV w surowicy (nontrough) wykazywały nieistotną ujemną korelację z dawką LEV podawaną na kilogram (kg) masy ciała. Mathew i wsp. (n = 69) uzyskali nieistotną korelację dodatnią (r = 0,29), a May i wsp. (n = 297) uzyskali umiarkowanie dodatnią korelację (r = 0,67) między stężeniem trough LEV w surowicy a dawką na kg masy ciała. Chociaż istnieje liniowa zależność między dawką a stężeniem końcowym LEV w surowicy w zakresie dawek 500-5000 mg, niektóre badania sugerują jednak, że na stężenie LEV w surowicy może wpływać szereg parametrów, takich jak wiek, masa ciała, stosowanie leków, niewydolność wątroby lub nerek. Ponadto stężenia LEV zależą od odstępu czasu od ostatniej dawki, a ze względu na krótki okres półtrwania (6-8 h), duże wahania są oczekiwane w ciągu dnia; w rezultacie, nie-korytowe poziomy LEV nie mogą być dobrze skorelowane z dawką.

Poziomy LEV w surowicy wykazały nieznaczną dodatnią korelację z wiekiem pacjentów, jak również postrzegane przez Mathew et al. (r = 0,19) w ich badaniu. Starsi pacjenci wykazały wyższe poziomy LEV w surowicy w porównaniu do młodszych pacjentów. Jest to w połączeniu z badaniem przeprowadzonym przez May et al., zgodnie z którym starsi pacjenci potrzebują niższej dawki LEV na masę ciała niż młodzi dorośli, aby osiągnąć porównywalne poziomy LEV. Stwierdzono, że starsi dorośli mają niższy klirens (CL) niż młodsi dorośli i dlatego wymagają średnio o 40% mniejszej dawki LEV, aby osiągnąć ten sam poziom w surowicy. Wiek wpływa na pozorny klirens LEV w największym stopniu, na co wskazuje zmniejszenie o 40% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami dorosłymi. Ta różnica w stężeniu LEV w surowicy może wynikać z różnicy w szybkości klirensu leku z nerek z wiekiem.

Trzy badania przeprowadzone na korelacji poziomów LEV w surowicy z płcią wyszły z wnioskiem, że płeć nie miała znaczącego wpływu na poziomy w surowicy, i / lub klirens LEV, ale inne badanie wykazało, że kobiety miały 12% wyższe narażenie na LEV niż mężczyźni. W obecnym badaniu, tylko dwóch pacjentów (jeden mężczyzna i jedna kobieta) mogą być porównywane jako próbki krwi dla nich zostały pobrane w tym samym odstępie czasu (3,5 h), gdzie kobieta pacjent wykazał wyższe stężenie LEV w porównaniu do pacjenta płci męskiej. Mogło to wynikać z różnic w masie ciała obu płci (mężczyźni są ciężsi), ale ze względu na ograniczoną liczbę porównywalnych uczestników badania nie można było wyciągnąć istotnych wniosków co do wpływu płci na poziom LEV w surowicy. Radtke w swoim badaniu (n = 391) wykazał, że wszelkie różnice w parametrach farmakokinetycznych (jeśli występują) są prawdopodobnie związane z różnicami w masie ciała obu płci i nie wykazują różnic, gdy są normalizowane dla masy ciała.

Według Pigeolet i wsp. (n = 524) masa ciała ma statystycznie istotny wpływ na pozorny klirens osoczowy LEV i jego objętość dystrybucji. Zmniejszenie masy ciała z 70 kg do 40 kg zwiększało ekspozycję na LEV o 16%. W tym badaniu również stwierdzono wyższe stężenie LEV w surowicy u pacjentów o masie ciała ≤60 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała >60 kg, a korelacja między stężeniem LEV w surowicy a masą ciała była nieistotnie ujemna w porównaniu z korelacją zaobserwowaną przez Mathew i wsp. (r = 0.12)

W badaniu (n = 24), stwierdzono, że wszystkie parametry farmakokinetyczne zarówno doustnych i płynnych postaci LEV były biorównoważne i dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, jeśli pacjent jest przełączany z jednej postaci do drugiej. W tym badaniu wszyscy pacjenci z wyjątkiem dwóch przyjmowali tabletki doustne. Jedyny pacjent przyjmujący syrop był w podeszłym wieku (73 lata) i wykazywał wyższe stężenie LEV, co mogło być spowodowane wiekiem. Z drugiej strony, inny pacjent (wiek 65 lat) na iniekcji dożylnej miał wysokie stężenie, które może być również ze względu na wiek lub większą dawkę . Dlatego nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu preparatów na stężenie LEV w surowicy.

Wszyscy pacjenci wykazali zgodność z leczeniem farmakologicznym, ponieważ mieli wykrywalne poziomy LEV w surowicy, ale mogą lub nie mogą ściśle przestrzegać schematu dawkowania, ponieważ poziomy te były mierzone w różnych odstępach czasu od przyjęcia leku i pobrania próbki krwi i różnią się znacznie w zakresie 0,4-102,2 µg/ml. Wartości na dolnej stronie tego zakresu są znacznie poniżej ustalonego dolnego zakresu trough LEV (przed planowaną następną dawką) w badaniach zachodnich (12 µg/ml), podczas gdy pacjenci nadal wykazywali poprawę w częstotliwości napadów.

Nie zaobserwowano związku odpowiedzi klinicznej obserwowanej u naszych pacjentów ze stężeniem LEV w surowicy. Było to podobne do tego, co zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym przez Sheinberg i wsp. (n = 50), gdzie 95% pacjentów miało ponad 50% zmniejszenie częstości napadów; tylko jeden pacjent miał zwiększoną częstość napadów, a dwóch nie miało zmian w częstości napadów po rozpoczęciu stosowania LEV.

Podawanie AED indukujących enzymy zmniejszyło stężenie LEV w surowicy w porównaniu z jednoczesnym podawaniem obojętnych AED, podczas gdy jednoczesne podawanie VA zwiększyło stężenie LEV. Zmniejszenie stężenia LEV w surowicy występuje z powodu zwiększenia jego klirensu (CL/F) przez jednoczesne stosowanie leków AED indukujących enzymy, które mają indukowalny wpływ na enzymy (esterazy osoczowe, hydrolazy) biorące udział w metabolizmie LEV. Z drugiej strony, przyrost tkanki tłuszczowej związany ze zwiększonym spożyciem pokarmu jest znanym ADR spowodowanym przez VA. Wzrost stężenia LEV w surowicy z VA występuje z powodu zmiany składu wody w organizmie, ponieważ LEV rozpuszcza się w wodzie. Objętość dystrybucji (V/F) LEV jest zmniejszona przez VA.

Hirsch i wsp. (n = 629) wykazały, że senność i psychiatryczne / behawioralne skutki były najczęstsze działania niepożądane związane z użyciem LEV. Sheinberg i wsp. stwierdzili, że nie ma związku między stężeniem LEV w surowicy a działaniami niepożądanymi. W tym badaniu również stwierdziliśmy, że najczęstszymi ADR były senność i agresywność i że nie można ich było skorelować ze stężeniem LEV w surowicy.

Żaden z pacjentów nie wykazywał objawów jakiejkolwiek toksyczności, takich jak psychoza lub tendencje samobójcze. W literaturze nie istnieje granica odcięcia poziomów LEV w surowicy, powyżej której pojawia się toksyczność. Tylko trzech pacjentów wykazało poziomy LEV w surowicy powyżej górnej granicy zakresu terapeutycznego (46 µg/ml). Ponieważ poziomy te zostały uzyskane w odstępie 3 h (87,1 µg/ml), 3,5 h (73,6 µg/ml) i 14 h (102,2 µg/ml) od przyjęcia leku i pobrania próbki krwi, nie mogą one sugerować poziomów toksycznych nawet w innych przypadkach.