Expedition 5Edit
Załoga Expedition 5 wystartowała 5 czerwca 2002 roku na pokładzie STS-111 i zadokowała do Międzynarodowej Stacji Kosmicznej 7 czerwca 2002 roku. Podczas swojego sześciomiesięcznego pobytu na Stacji Kosmicznej Whitson zainstalowała Mobilny System Bazowy, segment kratownicy S1 oraz segment kratownicy P1 używając systemu zdalnych manipulatorów stacji kosmicznej; wykonała 4-godzinny i 25-minutowy spacer kosmiczny w rosyjskim kombinezonie kosmicznym Orlan, aby zainstalować osłonę przed mikrometeoroidami na Module Serwisowym Zvezda; oraz uruchomiła i sprawdziła Microgravity Sciences Glovebox, stojak na ładunek klasy facility.
Whitson została nazwana pierwszym oficerem naukowym NASA podczas swojego pobytu i przeprowadziła 21 badań w zakresie nauk o życiu człowieka i nauk o mikrograwitacji, a także komercyjnych ładunków użytkowych. Załoga Ekspedycji 5 powróciła na Ziemię na pokładzie STS-113 7 grudnia 2002 roku. Kończąc swój pierwszy lot, Whitson zalogował 184 dni, 22 godziny i 14 minut w przestrzeni kosmicznej.
Expedition 16Edit
Jej druga misja, Expedition 16, wystartowała 10 października 2007 roku na pokładzie Sojuza TMA-11. Wraz z członkiem załogi Ekspedycji 16 Jurijem Malenczenko i uczestniczką lotów kosmicznych Yi So-yeon, powróciła na Ziemię w Sojuzie TMA-11 19 kwietnia 2008 roku. Ponowne wejście na orbitę było godne uwagi ze względu na to, że moduł napędowy Sojuza nie oddzielił się prawidłowo, a następnie nastąpiło „ponowne wejście balistyczne”, które poddało załogę działaniu sił około ośmiokrotnie większych od ziemskiej grawitacji powierzchniowej. W tej misji spędziła w kosmosie 191 dni, 19 godzin i 8 minut.
18 grudnia 2007 roku, podczas czwartego spaceru kosmicznego Ekspedycji 16, mającego na celu sprawdzenie prawoburtowego złącza obrotowego S4 Solar Alpha Rotary Joint (SARJ), zespół naziemny w Kontroli Misji poinformował Whitson, że została astronautką o największym łącznym czasie EVA w historii NASA, a także o największej liczbie EVA, wykonując piątą EVA. Po trzech godzinach i 37 minutach spaceru Whitson wyprzedziła astronautkę Sunitę Williams, której łączny czas wynosił 29 godzin i 18 minut. Po zakończeniu piątego EVA Whitson, setnego w ramach wsparcia montażu i konserwacji ISS, łączny czas EVA Whitson wyniósł 32 godziny i 36 minut, co uplasowało ją na 20. miejscu pod względem łącznego czasu EVA. Jej szósty spacer kosmiczny, również podczas Ekspedycji 16, przyniósł jej łączny czas EVA do 39 godzin, 46 minut, co uplasowało ją na 23. miejscu pod względem łącznego czasu EVA w listopadzie 2009 r.
Ekspedycja 50/51/52Edit
Peggy Whitson przybyła na Międzynarodową Stację Kosmiczną 19 listopada 2016 roku na Ekspedycji 50/51, która została wystrzelona 17 listopada 2016 roku z kosmodromu Bajkonur w Kazachstanie. Została ona dowódcą Ekspedycji 51. Wraz ze startem Ekspedycji 50/51 z nią na pokładzie, Whitson, w wieku 56 lat, stała się najstarszą kobietą, która poleciała w kosmos. Podczas misji pobiła rekord łącznego czasu spędzonego w kosmosie przez amerykańskiego astronautę, przewyższając poprzedni rekord 534 dni ustanowiony przez Jeffa Williamsa. Na początku kwietnia 2017 roku jej misja została przedłużona o dodatkowe 3 miesiące na Międzynarodowej Stacji Kosmicznej. 3 września powróciła na zwolnione wcześniej miejsce w kapsule Sojuz w towarzystwie Jacka Fischera z NASA i Fiodora Jurczyszyna z Roskosmosu.
W styczniu 2017 roku Whitson wykonała swoją siódmą EVA. wraz z dowódcą Ekspedycji 50 Shane’em Kimbrough. Podczas EVA zainstalowali trzy nowe płyty adaptera i podłączyli złącza elektryczne przygotowując drogę do wymiany baterii ISS. EVA trwała 6 godzin i 32 minuty. Whitson jest teraz najstarszą kobietą wykonującą spacery kosmiczne, a także rekordzistką w łącznej liczbie spacerów kosmicznych wykonanych przez kobietę (siedem), wraz z Sunitą Williams. Po zakończeniu siódmej EVA, skumulowany czas EVA Whitson stał się 46 godzin, 18 minut, co uplasowało ją na 13. miejscu pod względem całkowitego czasu EVA.
W dniu 24 kwietnia 2017 roku Whitson oficjalnie pobiła rekord najdłuższego czasu spędzonego w przestrzeni kosmicznej przez jakiegokolwiek astronautę NASA. W rezultacie otrzymała telewizyjną rozmowę telefoniczną z Gabinetu Owalnego od prezydenta USA Donalda Trumpa, córki prezydenta Ivanki i kolegi astronauty Kathleena Rubinsa. Podczas wywiadu w tym dniu oświadczyła „To faktycznie ogromny zaszczyt pobić taki rekord, ale jest to zaszczyt dla mnie z powrotem reprezentować wszystkich ludzi w NASA”.
W dniu 12 maja 2017 roku Whitson wykonała swoją dziewiątą EVA w karierze z Jackiem Fischerem. Po krótkim opóźnieniu z powodu przeciekającego sprzętu, wymienili skrzynkę awioniczną na kratownicy sterburty zwanej ExPRESS Logistics Carrier (ELC), platformą magazynową. Czas trwania wyniósł 4 godziny i 13 minut i była to 200. EVA wykonana na ISS.
W dniu 23 maja 2017 roku Whitson wykonała swoją dziesiątą EVA w karierze z Fischerem. Wymienili oni zapasową jednostkę multipleksera-demultipleksera (MDM), która uległa awarii 20 maja 2017 roku. Czas trwania wynosił 2 godziny i 46 minut, dzięki czemu łączny czas EVA Whitson przekroczył 60 godzin, plasując ją na trzecim miejscu na liście pod względem największego czasu EVA.
W dniu 1 czerwca 2017 roku Whitson przekazał dowództwo Międzynarodowej Stacji Kosmicznej Fiodorowi Yurchikhinowi, który został mianowany dowódcą Ekspedycji 52, dopóki on, Whitson i Jack Fischer nie wrócili na Ziemię na pokładzie Sojuza MS-04 we wrześniu 2017 roku.
Whitson wróciła na Ziemię 3 września 2017 roku, po tym, jak zgromadziła łącznie 665 dni w kosmosie w trakcie swojej kariery. Ta suma była więcej czasu w kosmosie niż jakakolwiek inna kobieta na świecie i jakikolwiek inny Amerykanin. Zajmuje ósme miejsce na liście łącznego czasu spędzonego w kosmosie. Czas jej pobytu w kosmosie podczas ekspedycji 50/51/52 wyniósł 289 dni, 5 godzin i 1 minutę. W czerwcu 2020 roku Whitson była gościem (wraz z dwoma oszustami) w odcinku ABC-TV To Tell the Truth, w którym Patti LaBelle poprawnie wytypowała ją jako rekordzistkę pod względem czasu pobytu w kosmosie.