Wieki temu kiła stanowiła poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego w Europie. Jednak w latach 20. sytuacja ta uległa radykalnej poprawie dzięki skutecznemu wprowadzeniu pierwszych leków przeciwbakteryjnych zwalczających tę chorobę. Terapie te były efektem badań Paula Ehrlicha (informacja dodatkowa S1 (ramka)), który 100 lat temu otrzymał Nagrodę Nobla (wraz z Elie Metchnikoffem) w uznaniu za swoją pracę nad odpornością. W związku z tą setną rocznicą i obecną stagnacją w rurociągach antybakteryjnych, wydaje się, że nadszedł czas, aby zastanowić się nad przełomowym wkładem Ehrlicha w narodziny chemioterapii (patrz Ref. 1, aby przeczytać więcej).
Kariera badawcza Ehrlicha rozpoczęła się od selektywnego barwienia komórek za pomocą barwników, co pozwoliło mu zidentyfikować komórki tuczne i różne typy granulocytów. Badania te doprowadziły go do sformułowania koncepcji molekuł, które specyficznie wiążą się z receptorami komórkowymi; jak klucz, który może otworzyć tylko ten zamek, do którego został stworzony. W ukochanej przez Ehrlicha łacińskiej terminologii: Corpora non agunt nisi fixata (czynniki działają tylko wtedy, gdy są związane). Zasada zamka z kluczem doprowadziła do powstania boczno-łańcuchowej teorii tworzenia przeciwciał, która stała się kamieniem węgielnym nowo powstającej dyscypliny immunologii, co zostało uhonorowane Nagrodą Nobla.
Następnie Ehrlich postanowił ponownie zająć się małymi cząsteczkami, teraz w celu znalezienia magicznej kuli lub therapia sterilisans magna (wielkiej terapii sterylizującej) do zabijania patogenów mikrobiologicznych. Podczas swojej pracy z barwnikami Ehrlich badał wpływ błękitu metylenowego na plazmodia malarii, dlatego najpierw szukał leków przeciwko pasożytom. Wraz ze swoim postdocem, Shigą, wybrał trypanosomy afrykańskie jako cel i czerwień trypanową jako lek, i wkrótce, w 1904 roku, udowodnił zasadę działania. Odnotował również pierwszy przykład pojawienia się oporności na chemotherapy.
Ehrlich następnie zwrócił uwagę na atoksyl, związek arsenu, który był już stosowany w leczeniu śpiączki w Afryce, który niestety miał ślepotę jako efekt uboczny nie do przyjęcia. Ehrlich, jednak dostrzegł potencjał modyfikacji chemicznych atoksylu w celu poprawy jego bezpieczeństwa.
Schaudinn i Hoffmann zidentyfikował czynnik etiologiczny kiły, obecnie znany jako Treponema pallidum, w 1905 roku, i, co ważne, Uhlenhuth i Salmon zgłosił wcześniej, że atoksyl jest aktywny nie tylko przeciwko trypanosomów, ale także przeciwko spirochetes ptactwa. Ehrlich pokierował chemików-ekspertów w Instytucie Georg-Speyer-Haus we Frankfurcie, aby zsyntetyzowali pochodne atoksylu w celu przetestowania ich w systemie o wysokiej przepustowości do badań przesiewowych zarówno pod kątem działania przeciwdrobnoustrojowego, jak i niepożądanych skutków ubocznych w sąsiednim Instytucie Terapii Eksperymentalnej, którym również kierował (informacja dodatkowa S2 (ramka)). Badania przesiewowe pochodnych aż do preparatu 606 przeprowadzono na myszach zakażonych trypanosomami, a ponieważ badania te wykazały wysoką aktywność, związek 606 został przetestowany przeciwko spirochetom ptactwa domowego. Zapewnił on szybkie wyleczenie, więc Ehrlich zwrócił się do swojego ostatecznego celu: T. pallidum.
Na krótko przed odkryciem związku 606, Uhlenhuth zaadaptował T. pallidum, aby zapewnić model królika, w którym związek 606 okazał się bardzo skuteczny. Pierwsze badanie kliniczne 50 pacjentów z późną postacią kiły z użyciem salwarsanu (jak Ehrlich nazwał związek 606) przeprowadzono w 1909 roku i zakończyło się ono imponującym pozytywnym wynikiem.
Jednakże w miarę jak salwarsan stawał się coraz szerzej stosowany, coraz częściej zgłaszano efekty uboczne, a Ehrlich doświadczył okresu upokarzających oskarżeń. Niezrażony, przeanalizował pochodzenie skutków ubocznych i odkrył, że lek ulega szybkiej degradacji do produktów toksycznych, gdy jest rozpuszczany w nieczystej wodzie bez basyfikacji lub gdy roztwór leczniczy może stać na powietrzu. Aby zaradzić tym niedociągnięciom, Ehrlich zlecił chemiczną modyfikację salwarsanu w celu uzyskania rozpuszczalnego w wodzie analogu, który nie wymagałby basyfikacji, a jednocześnie zachowywał wysoką aktywność terapeutyczną. Po stworzeniu kolejnych 300 pochodnych, w 1912 roku związek 914 (neosalwarsan) okazał się bezpieczny i aktywny – misja została zakończona.
Ehrlich miał szczęście, że miał do dyspozycji instytut z najlepszymi chemikami i instytut wyposażony w sprzęt do przeprowadzania testów na zwierzętach o wysokiej wydajności. Ponadto istniały ścisłe związki z firmą Hoechst, która natychmiast udzieliła licencji na patenty leków i produkowała je w dużych ilościach do użytku klinicznego. W ten sposób szybko udało się przełożyć jego badania na lek. Takie partnerstwo publiczno-prywatne mogłoby pomóc w przyspieszeniu rozwoju leków przeciwzakaźnych w dzisiejszych czasach, co jest pilną potrzebą, jeśli chcemy uniknąć ryzyka powrotu do czasów przedantybiotykowych Ehrlicha.
.