Patanase Nasal Spray

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Olopatadyna jest antagonistą receptorów histaminowych H1. Działanie przeciwhistaminowe olopatadyny zostało udokumentowane w izolowanych tkankach, modelach zwierzęcych i u ludzi.

Farmakodynamika

Działanie na serce

W kontrolowanym placebo badaniu bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego 32 zdrowych ochotników otrzymywało 20 mg olopatadyny w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę przez 14 dni (8-krotnie większa dawka dobowa niż zalecana dawka dobowa donosowa). Tematyczna zmiana QTcF (QT skorygowany metodą Fridericia z uwzględnieniem częstości akcji serca) od linii podstawowej wynosiła -2,7 msec i -3,8 msec, odpowiednio dla olopatadyny i placebo. W tym badaniu u 8 osób leczonych olopatadyną zmiana QTcF w stosunku do wartości początkowej wynosiła 30-60 msec, u 1 osoby zmiana QTcF w stosunku do wartości początkowej była większa niż 60 msec, a u żadnej osoby nie stwierdzono wartości QTcF większych niż 500 msec.U 8 osób leczonych placebo zmiana QTcF w stosunku do wartości początkowej wynosiła 30-60 msec, u żadnej osoby zmiana QTcF w stosunku do wartości początkowej była większa niż 60 msec, a u żadnej osoby nie stwierdzono wartości QTcF większych niż 500 msec. W 12-miesięcznym badaniu z udziałem 429 pacjentów z wieloletnim alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, leczonych produktem PATANASE Nasal Spray 2 aerozole do nozdrzy dwa razy na dobę, nie zaobserwowano żadnego wpływu chlorowodorku olopatadyny na wydłużenie odstępu QT.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne olopatadyny były badane po podaniu drogą donosową, doustną, dożylną i miejscową do oczu. Olopatadyna wykazywała liniową farmakokinetykę we wszystkich badanych drogach w dużym zakresie dawek.

Wchłanianie

Przedmioty zdrowe: Olopatadyna była wchłaniana z indywidualnym szczytowym stężeniem w osoczu obserwowanym pomiędzy 30 minutami a 1 godziną po dwukrotnym podaniu donosowym PATANASE Nasal Spray. Średnie (± SD) szczytowe stężenie olopatadyny w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmax) wynosiło 16,0 ± 8,99 ng/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa określona przez pole powierzchni pod krzywą (AUC0-12) wynosiła średnio 66,0 ± 26,8 ng-h/mL. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna donosowejolopatadyny wynosi 57%. Średni wskaźnik kumulacji po wielokrotnym podaniu donosowym produktu PATANASE Nasal Spray wynosił około 1,3.

Sezonowe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa (SAR) Pacjenci: Ogólnoustrojowa ekspozycja na olopatadynę u pacjentów z SAR po podaniu donosowym PATANASE Nasal Spray dwa razy na dobę była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u osób zdrowych. Olopatadyna była wchłaniana, a szczytowe stężenie w osoczu obserwowano w okresie od 15 minut do 2 godzin. Średnie Cmax w stanie stacjonarnym wynosiło 23,3 ± 6,2ng/mL, a AUC0-12 wynosiło średnio 78,0 ± 13,9 ng-h/mL.

Dystrybucja

Wiązanie olopatadyny z białkami było umiarkowane i wynosiło około 55% w surowicy ludzkiej i było niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,1 do 1000 ng/mL. Olopatadyna wiązała się głównie z albuminami ludzkiej surowicy.

Metabolizm

Olopatadyna nie jest w znacznym stopniu metabolizowana. W oparciu o profile metabolitów osocza po doustnym podaniu olopatadyny, co najmniej sześć drobnych metabolitów krąży w ludzkim osoczu.Olopatadyna stanowi 77% szczytowej całkowitej radioaktywności osocza, a wszystkiemetabolity stanowiły łącznie < 6%. Dwa z nich zostały zidentyfikowane jako N-tlenek olopatadyny i N-desmetylo olopatadyny. W badaniach in vitro z użyciemcDNA-ekspresjonowanych ludzkich izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i monooksygenaz zawierających flawinę (FMO), tworzenie N-desmetylowego olopatadyny (Ml) było katalizowane głównie przez CYP3A4, podczas gdy N-tlenek olopatadyny (M3) był katalizowany głównie przezFMO1 i FMO3. Olopatadyna w stężeniach do 33 900 ng/mL nie hamowała in vitro metabolizmu specyficznych substratów dla CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Nie oceniano możliwości działania olopatadyny i jej metabolitów jako induktorów enzymów CYP.

Eliminacja

Półokres eliminacji olopatadyny z osocza wynosi od 8 do 12 godzin. Olopatadyna jest eliminowana głównie poprzez wydalanie z moczem.Około 70% dawki doustnej chlorowodorku olopatadyny zostało wydalone z moczem, a 17% z kałem. Z materiału związanego z lekiem, wydalanego w ciągu pierwszych 24 godzin z moczem, 86% stanowiła niezmieniona olopatadyna, a pozostałą część stanowiły N-tlenek olopatadyny i N-desmetyl olopatadyny.

Specjalna populacja

Niewydolność wątroby: Nie przeprowadzono specyficznego badania farmakokinetycznego oceniającego wpływ zaburzeń czynności wątroby. Ponieważ metabolizmolopatadyny jest niewielką drogą eliminacji, nie ma konieczności dostosowania schematu dawkowania produktu PATANASE Nasal Spray u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności wątroby: Średnie wartości Cmax dlaolopatadyny po podaniu pojedynczej dawki donosowej nie różniły się istotnie pomiędzy osobami zdrowymi (18,1 ng/ml) a pacjentami z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zakres 15,5 do 21,6 ng/ml). Średnie AUC0-12 w osoczu było dwukrotnie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²). U tych pacjentów szczytowe stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest około 10-krotnie mniejsze niż obserwowane po podaniu większych dawek doustnych 20 mg, dwa razy na dobę, które były dobrze tolerowane. Wyniki te wskazują, że nie ma potrzeby dostosowywania schematu dawkowania produktu PATANASE Nasal Spray u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Płeć: Średnia ekspozycja ogólnoustrojowa (Cmax i AUC0-12)u pacjentek z SAR po wielokrotnym podaniu olopatadyny była odpowiednio o 40% i 27% większa niż wartości obserwowane u pacjentów z SAR płci męskiej.

Rasa: Wpływ rasy na farmakokinetykę olopatadyny nie został odpowiednio zbadany.

Pacjenci pediatryczni w wieku od 2 do 5 lat: Ogólnoustrojowa farmakokinetyka olopatadyny, N-tlenku olopatadyny i N-desmetylolopatadyny została scharakteryzowana przy użyciu metod farmakokinetyki populacyjnej zastosowanych do skąpych danych (około 5 próbek na pacjenta) uzyskanych od 66 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do mniej niż 6 lat), którym podawano połowę zalecanej dawki dla dorosłych (1 rozpylenie do każdego nozdrza) produktu PATANASE Nasal Spray dwa razy na dobę przez co najmniej 14 dni. Średnie wartości Cmax i AUC0-12 olopatadyny wynosiły odpowiednio 13,4 ± 4,6ng/mL i 75,0± 26,4 ng*hr/mL. Średnie Cmax i AUC0-12 N-tlenku olopatadyny i Ndesmetylu olopatadyny były podobne jak u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat.

Badania interakcji lekowych

Nie przewiduje się interakcji z inhibitorami enzymów wątrobowych, ponieważ olopatadyna jest eliminowana głównie przez wydalanie nerkowe.Olopatadyna nie hamowała in vitro metabolizmu specyficznych substratów dla CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. W oparciu o te dane nie oczekuje się interakcji lekowych polegających na hamowaniu P450. Ze względu na sposób wiązania olopatadyny z białkami (55%), nie oczekuje się również interakcji lekowych poprzez wypieranie z białek osocza.

Toksykologia zwierząt

Badania toksykologii reprodukcyjnej

Olopatadyna nie była teratogenna u królików i szczurów w dawkach wynoszących odpowiednio do 400 lub 600 mg/kg/dobę (około 1400 i 1000 razy więcej niż MRHD dla dorosłych w mg/m²). Jednakże zaobserwowano zmniejszenie liczby żywych płodów u królików po podaniu doustnymolopatadyny w dawce 25 mg/kg (około 88 razy większej niż MRHD dla dorosłych w przeliczeniu na mg/m²) i większej oraz u szczurów po podaniu doustnym dawki 60 mg/kg (około 100 razy większej niż MRHD dla dorosłych w przeliczeniu na mg/m²) i większej. U szczurów, żywotność i masa ciała szczeniąt były zmniejszone w 4 dniu po porodzie przy dawkach doustnych 60 mg/kg (około 100 razy więcej niż MRHD dla dorosłych w mg/m²) i powyżej, ale nie zaobserwowano wpływu na żywotność przy dawce 20 mg/kg (około 35 razy więcej niż MRHD dla dorosłych w mg/m²).

Badania kliniczne

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsi

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu PATANASE Nasal Spray oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, równoległych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo (aerozol do nosa) badaniach klinicznych trwających 2 tygodnie u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z objawami sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Trzy badania kliniczne zostały przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i objęły 1 598 pacjentów (556 mężczyzn i 1 042 kobiety) w wieku 12 lat i starszych. W tych trzech badaniach 587 pacjentów było leczonych produktem PATANASE Nasal Spray 0,6%, 418 pacjentów było leczonych produktem PATANASE Nasal Spray 0,4%, a 593 pacjentów było leczonych aerozolem do nosa z nośnikiem. Ocenę skuteczności oparto na zapisie przez pacjenta 4 indywidualnych objawów nosowych (przekrwienie nosa, katar, swędzenie nosa i kichanie) w kategorycznej skali nasilenia od 0 do 3 (0 = brak, 1 = łagodny, 2 = umiarkowany, 3 = ciężki) w formie punktacji refleksyjnej lub natychmiastowej. Punktacja refleksyjna wymagała od pacjentów zapisywania nasilenia objawów w ciągu ostatnich 12 godzin; punktacja natychmiastowa wymagała od pacjentów zapisywania nasilenia objawów w momencie zapisu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była różnica w stosunku do placebo w procentowej zmianie od linii podstawowej w średniej porannej i wieczornej całkowitej punktacji objawów nosowych (rTNSS) uśrednionej dla 2-tygodniowego okresu leczenia. We wszystkich 3 badaniach pacjenci leczeni produktem Patanazy Nasal Spray, dwa rozpylenia do każdego nozdrza, dwa razy na dobę, wykazywali statystycznie istotnie większe zmniejszenie rTNSS w porównaniu z produktem Patanazy Nasal Spray. Wyniki dla rTNSS z dwóch reprezentatywnych badań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Średni całkowity wynik objawów nosowych (rTNSS) u dorosłych i nastolatków z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa

	Traktowanie	N	Baseline	Change from Baseline	Difference from Placebo
					Estimate	95% CI	p-.wartość
Badanie 1	PATANASE Nasal Spray 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Nasal Spray 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0,26)	0,0023
	Vehicle Nasal Spray	191	8,75	-2,67
Badanie 2	PATANASE Nasal Spray 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE Nasal Spray 0.4%	228	9,26	-2,63	-0,72	(-1,11, -0,33)	0,0003
	Vehicle Nasal Spray	223	9.07	-1,92

Swędzenie oczu i łzawienie oczu oceniano jako drugorzędowe punkty końcowe, ale nie oceniano zaczerwienienia oczu. W dwóch badaniach pacjenci leczeni produktem PATANASE Nasal Spray mieli znacząco większe zmniejszenie liczby punktów w skali objawów odzwierciedlających swędzenie oczu i łzawienie oczu w porównaniu z produktem leczniczym w postaci aerozolu do nosa.

W 2-tygodniowych badaniach alergii sezonowej początek działania był również oceniany za pomocą natychmiastowej oceny TNSS dwa razy na dobę po podaniu pierwszej dawki badanego leku. W tych badaniach początek działania był widoczny po 1 dniu od podania leku. W tych badaniach pacjenci z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa byli narażeni na wysokie stężenie pyłków w jednostce środowiskowej, a następnie otrzymywali PATANASE Nasal Spray lub nośnik w postaci aerozolu do nosa, po dwa rozpylenia do każdego nozdrza, po czym co godzinę dokonywali samooceny objawów alergii w postaci natychmiastowej oceny przez kolejne 12 godzin. Początek działania produktu PATANASE Nasal Spray 0,6% stwierdzono po 30 minutach od podania dawki w jednostce narażenia środowiskowego.

Pacjenci pediatryczni w wieku od 6 do 11 lat

Olopatadyna w aerozolu do nosa była stosowana w 3 badaniach klinicznych trwających 2 tygodnie u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. Skuteczność produktu leczniczego Patanase Nasal Spray oceniano w 2 z 3 badań. Jedno z 2 badań, w którym wykazano skuteczność, było randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo (aerozol do nosa) badaniem klinicznym trwającym 2 tygodnie, z udziałem 1188 dzieci w wieku od 6 do 12 lat z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. Ocenę skuteczności oparto na zapisie przez pacjenta/opiekuna 4 indywidualnych objawów nosowych (uczucie zatkania nosa, katar, swędzenie nosa i kichanie) w skali kategorycznej od 0 do 3 (0 = brak, 1 = łagodny, 2 = umiarkowany, 3 = ciężki) jako punktacji odzwierciedlającej lub natychmiastowej. Refleksyjna punktacja uchwyciła nasilenie objawów w ciągu ostatnich 12 godzin; natychmiastowa punktacja uchwyciła nasilenie objawów w czasie rejestracji. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była różnica w stosunku do placebo w procentowej zmianie w stosunku do wartości wyjściowej w średniej porannej i wieczornej całkowitej punktacji objawów nosowych (rTNSS) zgłaszanych przez pacjenta/opiekuna, uśrednionej dla 2-tygodniowego okresu leczenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczymPATANASE Nasal Spray, 1 lub 2 rozpylenia do każdego otworu nosowego dwa razy na dobę, stwierdzono statystycznie znamiennie większe zmniejszenie rTNSS w porównaniu z produktem leczniczym w postaci aerozolu do nosa.Wyniki dotyczące rTNSS przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Średni całkowity refleksyjny wynik objawów nosowych (rTNSS) u pacjentów pediatrycznych w wieku 6- 11 lat z sezonowym zapaleniem błony śluzowej nosa.11 Years of Age withSeasonal Allergic Rhinitis

Treatment	N	Baseline	Change from Baseline	Difference from Placebo
				Estimate	95% CI	p-.wartość
PATANASE Nasal Spray 0.6%, 1 rozpylenie do każdego nozdrza dwa razy dziennie	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	0.0015
Vehicle Nasal Spray, 1 rozpylenie do każdego nozdrza dwa razy na dobę	294	9,09	-1.7

Swędzenie oczu i łzawienie oczu były oceniane jako drugorzędowe punkty końcowe w tym samym badaniu, ale nie oceniano zaczerwienienia oczu. U pacjentów leczonych produktem PATANASE Nasal Spray zaobserwowano istotnie większe zmniejszenie liczby punktów w skali objawów odbicia dla swędzenia oczu i łzawienia oczu w porównaniu z produktem leczniczym w postaci aerozolu do nosa.

.