Abstract
Wczesna ekspresja p21 kontroluje los proliferacji/senescencji komórek po chemioterapii.
Gdy rak jest leczony chemioterapią, komórki, które przeżyły, mogą nabyć fenotyp proliferacyjny lub senescencyjny. Inhibitor kinazy zależnej od cykliny p21 jest zwykle uważany za kluczowy promotor tego drugiego.
Hsu i współpracownicy elegancko wykazali in vitro, że początkowa ekspresja p21 po ekspozycji na chemioterapię kontroluje los komórek downstream po uszkodzeniu DNA wywołanym przez 1-dniowe leczenie doksorubicyną. Wykorzystali technikę znakowania fluorescencji p21 opartą na CRISPR, detektor fazy cyklu komórkowego, kilka sond (dla uszkodzeń DNA i proliferacji komórek) oraz analizy obrazowe do śledzenia dynamiki p21 i fenotypu w czasie na poziomie pojedynczej komórki. Poprzez modulację ekspresji p21, autorzy zidentyfikowali przyczynową rolę wczesnej ekspresji p21 podczas impulsu leku w determinowaniu indywidualnych decyzji dotyczących losu komórek, aby przejść proliferację lub senescencję do dnia 5. Nieoczekiwanie większość komórek, które doświadczyły dużych uszkodzeń DNA w fazach S i G2, miała niską ekspresję p21 we wczesnych punktach czasowych, ale wzrastała ona z czasem, prowadząc do senescencji. Z kolei umiarkowane uszkodzenia DNA komórek, obserwowane w fazie G1, powodowały niestabilny stan pośredni p21, w którym komórki mogły ewoluować do p21low i przyjmować fenotyp proliferacyjny lub przechodzić do p21high i ulegać starzeniu. Autorzy odkryli, że stan p21high podczas G1 był głównie spowodowany aktywacją sygnalizacji zmutowanego białka ataksji-telangiektazji (ATM), podczas gdy stan p21low w S/G2 był głównie spowodowany represją p21 przez sygnalizację kinazy punktu kontrolnego 1 (CHK1) i degradację proteasomalną. p53 jest bezpośrednim aktywatorem transkrypcyjnym p21, a Myc tłumi tę aktywację, jednak autorzy wykazali przy użyciu strategii siRNA, że białka te nie mogą bezpośrednio uzasadniać obserwowanej dynamiki p21. Wreszcie, Hsu i współpracownicy opisali różne strategie farmakologiczne mające na celu zmniejszenie trwałych subpopulacji proliferacyjnych i senescencyjnych po chemioterapii, poprzez hamowanie odpowiednio ATM/CHK1 i białek antyapoptotycznych.
Badania te sugerują, że ukierunkowanie punktu kontrolnego G1/S może pomóc w uniknięciu proliferacji komórek nowotworowych, które przeżywają chemioterapię. Pozostaje kilka pytań bez odpowiedzi, takich jak rola fosforylacji p21 w podejmowaniu decyzji o losie komórek, wpływ obecnych strategii celowania w p53 na długoterminowy potencjał proliferacyjny komórek nowotworowych, czy rola innych białek regulujących cykl komórkowy i starość. Niemniej jednak, badanie to może poprawić leczenie raka poprzez pomoc w identyfikacji kombinacji leków, które unikają nawrotu nowotworu z powodu powrotu komórek do stanu proliferacji.