OMIM Entry – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SYNDROME; PTLS

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół Potocki-Lupski (PTLS) jest zespołem przyległych genów spowodowanym duplikacją chromosomu 17p11.2.

Zobacz także zespół Smitha-Magenisa (SMS; 182290), który jest związany z obustronną delecją chromosomu 17p11.2 i wykazuje nakładające się cechy kliniczne.

Zespół Potocki-Lupski jest zaburzeniem rozwojowym charakteryzującym się hipotonią, brakiem przyrostu masy ciała, upośledzeniem umysłowym, całościowymi zaburzeniami rozwojowymi i wadami wrodzonymi. Wszystkie zgłoszone przypadki występowały sporadycznie, bez wskazania na rodzicielskie pochodzenie rearanżacji. Większość duplikacji ma rozmiar 3,7 Mb i jest możliwa do zidentyfikowania jedynie poprzez analizę porównawczej hybrydyzacji genomowej (CGH). Około 60% pacjentów z PTLS jest nosicielami mikrodelecji chromosomu 17p11.2, odwrotnej do powszechnie występującej w SMS powtarzającej się mikrodelecji o wielkości 3,7 Mb (streszczenie Shchelochkov i wsp., 2010).

Brown i wsp. (1996) opisali 2 niespokrewnionych mężczyzn z opóźnieniem rozwoju i łagodnymi dysmorficznymi cechami twarzy związanymi z duplikacją 17p11.2. Zakres zduplikowanego regionu został określony przy użyciu sond DNA o pojedynczej kopii i potwierdzony przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ. Brown i wsp. (1996) podnieśli kwestię, czy jest to obustronna delecja zespołu Smith-Magenis.

Potocki i wsp. (2000) opisali 7 niespokrewnionych pacjentów ocenianych z powodu opóźnienia rozwoju, którzy mieli de novo duplikacje tego samego regionu usuniętego w SMS. Cechy kliniczne obejmowały łagodne opóźnienie umysłowe, zaburzenia zachowania, takie jak deficyt uwagi, nadpobudliwość i autyzm, niski wzrost i nieprawidłowości stomatologiczne, takie jak wady zgryzu i stłoczone zęby. Dwóch pacjentów miało dysmorficzne rysy twarzy z trójkątną twarzą, gładkim philtrum, wysoko wysklepionym podniebieniem, wcięciem czołowym oraz hipoplazją żuchwy i szczęki. Trzeci pacjent miał podśluzówkowy rozszczep podniebienia i dwudzielny języczek. Ogólnie jednak fenotyp był mniej ciężki niż ten obserwowany w zespole delecji SMS.

Potocki i wsp. (2007) przeprowadzili systematyczną wielodyscyplinarną ocenę kliniczną w podgrupie 10 osób, w tym u 1 osoby, która była nosicielem najmniejszej zidentyfikowanej do tej pory duplikacji. Oprócz opóźnień rozwojowych, zaburzeń językowych i poznawczych, najczęstszymi cechami klinicznymi PTLS były hipotonia, nieprawidłowe karmienie i niepowodzenia w rozwoju w okresie niemowlęcym, dysfagia ustno-gardłowa, cechy autystyczne, obturacyjny i ośrodkowy bezdech senny, strukturalne nieprawidłowości sercowo-naczyniowe, nieprawidłowości elektroencefalogramu (EEG) i hipermetropia. Cechy opisywane u ponad 50% pacjentów z obustronną delecją SMS nie były obserwowane lub były obserwowane rzadko w zespole duplikacji 17p11.2, włączając krótkorosłość, upośledzenie słuchu, nieprawidłowości otolaryngologiczne, nieprawidłowości okulistyczne, takie jak krótkowzroczność i hamartomata tęczówki, anomalie układu moczowo-płciowego i/lub nerek, klinicznie istotną skoliozę i hipercholesterolemię. Potocki i wsp. (2007) sugerują, że zdecydowana większość pacjentów z PTLS wykazuje cechy spektrum zaburzeń autystycznych.

Greco i wsp. (2008) opisali 3 dziewczynki z PTLS i de novo duplikacją chromosomu 17p11.2. Cechy kliniczne obejmowały hipotonię noworodkową, zaburzenia rozwoju i poważne opóźnienie językowe. Występowały zmienne cechy dysmorficzne, w tym trójkątna twarz, mikrocefalia, trigonocefalia, hiperteloryzm i płaski dół czaszki. Wspólne cechy to szeroki mostek nosowy, fałdy naskórkowe, zez, duże usta, szerokie trzecie paliczki u rąk i zwiększona przerwa między pierwszym i drugim palcem. Testy poznawcze wykazały odpowiednio ciężkie, umiarkowane i łagodne upośledzenie umysłowe. W przeciwieństwie do wyników badań Potockiego i wsp. (2007), u żadnej z 3 dziewczynek nie stwierdzono cech autyzmu w kilku specyficznych skalach diagnostycznych.

Franciskovich i wsp. (2020) dokonali przeglądu kart 37 osób, w wieku od 4 do 37 lat, z PTLS, w celu oceny częstości występowania i etiologii niskorosłości. Dziewięć z 37 osób miało niskorosłość, a niedobór hormonu wzrostu (GH; 139240) rozpoznano u 2 z nich na podstawie badań laboratoryjnych. U 6 z 8 pacjentów z niskorosłością, u których przeprowadzono badania, stwierdzono opóźniony wiek kostny. Pięciu z 9 pacjentów było leczonych GH, w tym 2, którzy mieli niedobór GH, i wszyscy 5 mieli poprawę w liniowym wzroście. Pacjenci, którzy nie byli leczeni GH pozostali poniżej 2 odchyleń standardowych dla wysokości. Jeden z pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu miał MRI mózgu, który wykazał mały gruczoł przysadki, ektopowe tylnej tkanki przysadki i nieobecne łodygi przysadki. Pacjent ten miał również niedoczynność nadnerczy i hipoglikemię. Franciskovich i wsp. (2020) stwierdzili, że niedobór hormonu wzrostu jest cechą kliniczną PTLS, która może występować z hipoglikemią lub bez niej oraz innymi nieprawidłowościami przysadki, i zalecili rozważenie oceny endokrynologicznej u osób z PTLS, u których niski wzrost nie wynika z nieprawidłowego karmienia, refluksu żołądkowo-przełykowego lub hipotonii.

Używając elektroforezy w żelu z pulsującym polem (PFGE), Potocki i wsp. (2000) zidentyfikowali unikalny fragment połączenia, o tym samym pozornym rozmiarze, u każdego badanego przez nich pacjenta z licznymi wadami wrodzonymi i opóźnieniem umysłowym. Dalsze analizy molekularne sugerowały, że duplikacja de novo 17p11.2 była preferencyjnie pochodzenia ojcowskiego, powstała w wyniku nierównego crossing-over spowodowanego homologiczną rekombinacją pomiędzy flankującymi klastrami genów powtórzonych i prawdopodobnie reprezentuje produkt wzajemnej rekombinacji delecji SMS.

Potocki i wsp. (2007) przedstawili wyniki badań molekularnych 35 osób z dup(17)(p11.2p11.2). Spośród tych osób u 22 występowała „wspólna” duplikacja (około 3,7 Mb), a u 13 występowały niepowtarzające się duplikacje o wielkości od 1,3 do 15,2 Mb, co ustalono na podstawie wielu niezależnych badań molekularnych.

Zhang i wsp. (2010) zidentyfikowali rzadką, powtarzającą się duplikację o wielkości 5 Mb na chromosomie 17p11.2 u 2 (2,7%) z 74 pacjentów z PTLS, w tym u 35 z nich, u których nie scharakteryzowano jej na poziomie molekularnym. Duplikacja ta była odwrotnością rzadkiej delecji 5-Mb stwierdzonej u pacjentów z SMS (Shaw et al., 2004). Zduplikowany region obejmował całą wspólną duplikację 3,7-Mb, a pacjenci z PTLS nie wykazywali dodatkowych cech klinicznych. Dalsza analiza wykazała, że duplikacje te dzieliły ten sam hotspot rekombinacyjny z wzajemną delecją związaną z SMS i występowały w pobliżu niedawno wyznaczonego motywu sekwencji związanej z homologiczną rekombinacją alleliczną (AHR). Wśród pozostałych niescharakteryzowanych pacjentów z PTLS badanych przez Zhang i wsp. (2010), 25 miało wspólną duplikację o wielkości 3,7 Mb, a 8 miało niepowtarzające się duplikacje z ciągłym przyrostem liczby kopii o wielkości od 0,41 do 13,3 Mb. Cztery (50%) z 8 nienawracających duplikacji miały złożone rearanżacje 17p związane z mechanizmami opartymi na replikacji. W połączeniu z wcześniej zgłoszonymi duplikacjami PTLS, reprezentującymi łącznie 74 przypadki, Zhang i wsp. (2010) stwierdzili, że 50 (67,6%) ma wspólne powtarzające się duplikacje, 2 (2,7%) mają rzadkie powtarzające się duplikacje, a 22 (29,7%) nie mają powtarzających się duplikacji. Tak więc około 70% duplikacji PTLS ma charakter rekurencyjny i zachodzi w mechanizmie NAHR. Najmniejszy region nakładania się został zredukowany do 125 kb na chromosomie 17p11.2, który obejmował gen RAI1 (607642), co sugeruje, że ten gen jest głównie odpowiedzialny za fenotyp.

Kaminsky i wsp. (2011) przedstawili największe do tej pory badanie case-control obejmujące 15 749 przypadków International Standards for Cytogenomic Arrays i 10 118 opublikowanych kontroli, skupiając się na powtarzających się delecjach i duplikacjach obejmujących 14 regionów wariantów liczby kopii. W porównaniu z grupą kontrolną, 14 delecji i 7 duplikacji było znacząco nadreprezentowanych w przypadkach, co pozwoliło na rozpoznanie kliniczne jako patogenne. Duplikacja 17p11.2 została zidentyfikowana w 15 przypadkach i żadnej grupie kontrolnej dla wartości p równej 0,0008 i częstości 1 na 1050 przypadków.

Potocki i wsp. (2000) początkowo wysunęli hipotezę, że pacjenci z duplikacją 17p11.2 nie zgłaszali się do lekarza z powodu łagodniejszego fenotypu. Jednakże wyniki badań Potocki i wsp. (2007) ujawniły, że pacjenci ci mogą mieć poważne choroby medyczne, jak również nieprawidłowości neurobehawioralne, które, z wyjątkiem opóźnienia rozwoju, mogą pozostać nierozpoznane aż do późniejszego niemowlęctwa lub dzieciństwa. Potocki i wsp. (2007) sugerują, że większość pacjentów prawdopodobnie wymyka się rozpoznaniu etiologicznemu z powodu ograniczeń konwencjonalnych analiz cytogenetycznych.

Niealleliczna rekombinacja homologiczna pomiędzy specyficznymi dla danego regionu powtórzeniami o niskiej kopii (low-copy repeats, LCRs) (znanymi również jako „segmentalne duplikacje”) jest główną przyczyną rearanżacji DNA związanych z wieloma zaburzeniami genomowymi (Stankiewicz i Lupski, 2002). Proksymalne krótkie ramię chromosomu 17 jest szczególnie bogate w LCRs i jest regionalnym locus dla 4 zaburzeń genomowych: Charcot-Marie-Tooth typ 1A (CMT1A; 118220); dziedzicznej neuropatii z odpowiedzialnością za porażenia uciskowe (HNPP; 162500); zespołu Smitha-Magenisa (182290); oraz zespołu duplikacji 17p11.2 (Potocki i in., 2007).

Shaw i wsp. (2002) przeanalizowali haplotypy 14 rodzin pacjentów z SMS i 6 rodzin pacjentów z duplikacją tego samego regionu przy użyciu markerów mikrosatelitarnych bezpośrednio flankujących wspólne dla SMS punkty przerwania delecji. Uzyskane dane wskazują, że delecja i jej wzajemna duplikacja na chromosomie 17p11.2 są wynikiem nierównych crossing-over mejotycznych, w których pośredniczy niealleliczna rekombinacja homologiczna (NAHR), zachodząca poprzez zarówno interchromosomalne, jak i intrachromosomalne wymiany pomiędzy proksymalnymi i dystalnymi powtórzeniami SMS. Okazało się, że nie ma uprzedzeń związanych z rodzicielskim pochodzeniem wspólnych delecji SMS i wzajemnych duplikacji.

Bi et al. (2003) zgłosili hotspot rekombinacyjny związany zarówno ze wspólną delecją SMS, jak i wzajemną duplikacją, dup(17)(p11.2p11.2), demonstrując wzajemność zdarzeń krzyżowania, jak wykazano dla HNPP i CMT1A.

Liu i wsp. (2011) zebrali 2 kohorty pacjentów z obustronnymi zaburzeniami genomowymi, zespołem Smith-Magenis związanym z delecją i zespołem Potocki-Lupski związanym z duplikacją. Oceniając pełne spektrum typów rearanżacji z tych dwóch kohort, Liu i wsp. (2011) odkryli, że złożone rearanżacje (te z więcej niż 1 punktem przerwania) są częstsze w przypadku przyrostów liczby kopii (17,7%) niż w przypadku ubytków liczby kopii (2,3%), co jest obserwacją wspierającą rolę mechanizmów replikacyjnych w tworzeniu złożonych rearanżacji. Co ciekawe, dla nieallelicznych rearanżacji rekombinacji homologicznej, Liu i wsp. (2011) wykazali, że częstotliwość krzyżowania jest pozytywnie związana z długością flankującego powtórzenia o niskiej kopii (LCR) i odwrotnie proporcjonalna do odległości między-LCR. Aby to wyjaśnić, zaproponowali, że prawdopodobieństwo ektopowej synapsy chromosomowej wzrasta wraz ze wzrostem długości LCR, oraz że ektopowa synapsa jest koniecznym prekursorem ektopowego crossing-over.

Zespół Potockiego-Lupskiego był pierwszym opisanym przewidywanym zespołem wzajemnej mikrodelecji, będącym homologiczną rekombinacyjną wzajemnością mikrodelecji del(17)(p11.2p11.2) zespołu Smitha-Magenisa. Ponieważ nomenklatura cytogenetyczna może być kłopotliwa, gdy jest stosowana w odniesieniu do osób dotkniętych chorobą, Potocki i wsp. (2007) zaproponowali, aby zespół mikrodelecji 17p11.2 określać eponimem „zespół Potockiego-Łupskiego” (PTLS).

Myszy z heterozygotyczną duplikacją, Dp(11)17, regionu na chromosomie 11 myszy, który jest synteniczny z ludzkim chromosomem 17, mają niedowagę i wykazują anomalie behawioralne, takie jak upośledzone warunkowanie strachu kontekstowego (Walz et al. (2003, 2004)). Walz i wsp. (2006) wygenerowali myszy heterozygotyczne z allelem Dp(11)17 i allelem null Rai1 (607642), uzyskując w ten sposób normalną dawkę genu Rai1. Normalne dawkowanie Rai1 uratowało wiele fenotypów obserwowanych u heterozygotycznych myszy Dp(11)17, w tym normalizację masy ciała i częściową normalizację zachowania. Fenotyp został uratowany pomimo zmienionej trisomicznej liczby kopii pozostałych około 18 genów w tym regionie. Walz i wsp. (2006) stwierdzili, że duplikacja Rai1 jest odpowiedzialna za zmniejszoną masę ciała u myszy Dp(11)17 i że Rai1 jest genem wrażliwym na dawkę, zaangażowanym w kontrolę masy ciała i złożone reakcje behawioralne.

Molina et al. (2008) odkryli, że model mysi PTLS, Dp(11)17/+, rekapituluje niektóre z fizycznych i neurobehawioralnych fenotypów obecnych u pacjentów. Samce myszy Dp(11)17/+ wykazywały normalne zachowanie w klatce domowej, z wyjątkiem zmniejszonej wokalizacji podczas manipulacji i zmniejszonego zachowania przy zakładaniu gniazda w porównaniu z myszami wildtype. Myszy Dp(11)17/+ wykazywały również zwiększony niepokój, zwiększone zachowanie dominujące w określonych testach, subtelne upośledzenie preferencji dla celu społecznego w porównaniu z celem nieożywionym oraz upośledzoną reakcję na nowości społeczne. Te zachowania zostały zinterpretowane jako reprezentujące cechy autystyczne u ludzi. Myszy Dp(11)17/+ miały niższą masę ciała i niższą masę mózgu w wieku 3 miesięcy w porównaniu do myszy typu dzikiego, chociaż procent masy mózgu w stosunku do masy całkowitej był wyższy u myszy transgenicznych. Analiza macierzy ekspresji genów i badania PCR wykazały nadekspresję kilku genów, w tym Rai1, w hipokampie myszy transgenicznych. Dane wykazały również, że geny kandydujące wpływające na zachowanie obejmowały nie tylko większość zduplikowanych genów, ale również geny o normalnej kopii, które otaczały zmodyfikowany interwał.