OMIM Entry – % 235000 – HEMIHYPERPLASIA, ISOLATED; IH

TEKST

Isolated hemihyperplasia is an abnormality of cell proliferation leading to asymmetric overgrowth of one or more regions of the body. Termin „hemihiperplazja” zastąpił termin „hemihypertrofia” w celu dokładnego opisania wzrostu liczby komórek występującego u tych pacjentów. Częstość występowania izolowanej hemihiperplazji szacuje się na 1 na 86 000. Idiopatyczna hemihipertrofia jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów embrionalnych w dzieciństwie, szczególnie guza Wilmsa (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme i wsp. (1998) przedstawili anatomiczną klasyfikację hemihiperplazji: złożona hemihiperplazja to zajęcie połowy ciała, w tym co najmniej 1 ręki i 1 nogi; dotknięte części mogą być kontralateralne lub ipsilateralne. Prosta hemihiperplazja to zajęcie jednej kończyny. Zobacz również hemihiperplazję twarzy (133900).

Ale chociaż izolowana hemihiperplazja jest odrębną jednostką kliniczną, może również występować jako cecha zespołów nadmiernego wzrostu, w tym zespołu Beckwitha-Wiedemanna (BWS; 130650), neurofibromatozy (NF1; 162200), zespołu Proteusza (176920) i zespołu Klippela-Trenaunaya-Webera (149000) (Shuman et al., 2006).

Istnieje kilka wczesnych doniesień o rodzinnym występowaniu hemihypertrofii (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph i Norvold, 1944; Morris i MacGillivray, 1955). Jednakże, niektórzy z tych pacjentów mieli dodatkowe wyniki, co sugeruje, że nie wszystkie rodziny miały izolowaną hemihiperplazję (Heilstedt i Bacino, 2004).

Fraumeni i wsp. (1967) opisali dotkniętych chorobą brata i siostrę i odnotowali, że ich wuj ze strony matki miał podobno jedną nogę dłuższą od drugiej od dzieciństwa. Oni przejrzeli 6 innych przykładów rodzinnego występowania z przypadkami kolejnych pokoleń dotkniętych.

Meadows et al. (1974) donosili o rozwoju guza Wilmsa u 3 dzieci kobiety z wrodzoną hemihypertrofią. Frota-Pessoa (1979) opisał nie spokrewnioną polsko-brazylijską rodzinę z możliwym udziałem dziadka, matki oraz siostry i wnuka matki.

Viljoen i wsp. (1984) donieśli o 11 niespokrewnionych osobach z wrodzonym idiopatycznym hemihypertrofią definiowaną jako jednostronny przerost ciała odnotowany przy urodzeniu. Przerost był lewostronny u 8 i prawostronny u 3. Wszyscy z wyjątkiem 1 pacjenta mieli niską lub nisko-normalną inteligencję. Trzech pacjentów miało napady drgawek, a każdy z nich miał niedorozwinięte jądra, przepuklinę pachwinową, wodogłowie komunikujące, dwudzielną zastawkę aortalną i zespół Cushinga. Nie stwierdzono różnicy w wieku kostnym między częściami przerośniętymi a prawidłowymi, a względne proporcje ciała pozostawały takie same podczas wzrostu. W tej serii nie rozpoznano żadnych czynników genetycznych ani innych czynników etiologicznych.

Stoll i wsp. (1993) opisali 12 pacjentów z hemihypertrofią. Jeden pacjent miał pewne cechy zespołu McCune-Albrighta (174800), a 2 miało zespół Silver-Russella (180860). U pozostałych 9 pacjentów stwierdzono idiopatyczną izolowaną hemihypertrofię. W jednym przypadku wystąpił rodzinnie u matki i córki. Symetria ciała była niezmieniona podczas wzrostu, a problemy ortopedyczne, szczególnie skolioza, komplikowały niektóre przypadki. Prawa i lewa strona były w zasadzie w równym stopniu dotknięte chorobą; różnice w długości kończyn wynosiły od 1 do 6 cm. U jednego pacjenta rozwinął się nefroblastoma.

W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu 168 dzieci z izolowaną hemihiperplazją, Hoyme i wsp. (1998) stwierdzili, że u 9 dzieci rozwinęły się guzy, co dało ogólną częstość występowania 5,9%. Guzy były pochodzenia embrionalnego, podobnego do tych odnotowanych w innych zaburzeniach wzrostu: 4 jednostronne guzy Wilmsa, 2 obustronne guzy Wilmsa, 2 raki nadnerczy, 1 hepatoblastoma i 1 leiomyosarcoma jelita cienkiego.

W trakcie przeglądu swoich doświadczeń z 18 pacjentami z rozpoznaniem zespołu Proteusa, Biesecker i wsp. (1998) stwierdzili, że zespół Proteusa jest często mylony z hemihyperplasia. Zdefiniowali oni odrębny podtyp hemihyperplazji ze statyczną lub łagodnie postępującą hemihyperplazją i licznymi lipomatami. Określili to jako zespół hemihyperplasia-multiple lipomatosis i zasugerowali, że to tymczasowe określenie może okazać się użyteczne dla grupy pacjentów, którzy wykazują umiarkowane nieprawidłowości asymetrii i przerostu z podskórnymi lipomata. Objawy u wszystkich z wyjątkiem 1 z tych pacjentów były stosunkowo stabilne od niemowlęctwa do wieku dojrzewania. Jeden pacjent wykazywał oznaki ciężkiej, postępującej lipomatozy w ciągu pierwszych 2 lat życia.

Van den Akker i wsp. (2002) opisali 19-letnią kobietę z wrodzoną hemihypertrofią prawostronną, u której rozwinęły się obustronne łagodne guzy chromochłonne. Pierwszy guz chromochłonny był po prawej stronie i rozwinął się w wieku 12 lat; drugi był po lewej stronie i rozwinął się w wieku 17 lat. W prawej korze nadnerczy stwierdzono hiperplazję guzkową. U pacjentki wykryto również włókniaka prawej piersi w wieku 11 lat. Chociaż nie było wyraźnych dodatkowych dowodów na istnienie zespołu towarzyszącego, autorzy zasugerowali, że objawy występujące u tej pacjentki mogą być częścią spektrum zespołu Beckwitha-Wiedemanna, mimo że nie znaleziono defektów genów specyficznych dla BWS.

Slavotinek i wsp. (2003) opisali rodzinę, w której wnioskodawca miał przerost lewej strony klatki piersiowej w porównaniu z prawą, a jego matka miała przerost obejmujący lewą nogę. Powiększenie zostało zauważone we wczesnym okresie dojrzewania u obu członków rodziny. Wnioskodawca i jego matka mieli zwiększoną masę urodzeniową, ale nie spełniali kryteriów diagnostycznych dla zespołu Beckwitha-Wiedemanna ani nie mieli anomalii fizycznych odpowiadających zespołowej formie hiperplazji. Slavotinek i wsp. (2003) dokonali przeglądu wcześniej opisanych rodzinnych przypadków hiperplazji niesyndromowej i stwierdzili, że nie ma cech klinicznych różnicujących przypadki rodzinne od nierodzinnych.

Heilstedt i Bacino (2004) opisali tunezyjską rodzinę, w której 3 kuzynów i ich dziadek ze strony matki mieli izolowaną hemihiperplazję. Proband był 2-letnim dzieckiem, u którego stwierdzono hiperplazję prawej kończyny górnej i dolnej. Długość i średnica prawej nogi i łydki były odpowiednio o 3 cm dłuższe i 3 cm większe w porównaniu z lewą. Nie stwierdzono innych anomalii, ale u dziecka w wieku 2 lat rozwinął się guz Wilmsa. Dwóch kuzynów matki probanta i dziadek ze strony matki również mieli izolowaną hemihyperplazję. U 2 badanych pacjentów nie wykryto nieprawidłowości cytogenetycznych w regionie 11p15. Heilstedt i Bacino (2004) zasugerowali dziedziczenie autosomalne dominujące z niepełną penetracją i postulowali defekt imprintingu chromosomu matczynego u dziadka.

Zespół hemi-3

Nudleman i wsp. (1984) donieśli o 3 niespokrewnionych dziewczynkach z tym, co uważali za podtyp hemihypertrofii, określany jako zespół hemi-3, który wykazywał również hemihypestezję, hemiarefleksję i skoliozę. W części powiększonej mięśnie były powiększone pod względem wielkości i siły; kości były powiększone pod względem grubości, ale nie długości. Przerost dotyczył jednej strony lub kwadrantu, po stronie lewej we wszystkich 3, z oszczędzeniem twarzy. Uszkodzenie neurologiczne było nieruchome, ale skolioza, która była wypukła w lewo, postępowała i wymagała leczenia. Ponadto u 1 pacjenta stwierdzono myelomeningocele w odcinku lędźwiowym, a u wszystkich 3 w wywiadzie rodzinnym występowały inne wady cewy nerwowej (NTD; 182940). Autorzy zaproponowali, aby zespół hemi-3 był manifestacją wad cewy nerwowej, częścią spektrum genetycznie i embriologicznie powiązanych wad rozwojowych OUN o wieloczynnikowym sposobie dziedziczenia.

Mannens i wsp. (1987) badali 3-pokoleniową rodzinę z hemihypertrofią i przypadkiem guza Wilmsa. Wykorzystując 6 różnych RFLPs chromosomu 11p, stwierdzili, że kombinacja alleli współwystępowała z hemihypertrofią w tej rodzinie.

West i wsp. (2003) opisali parę żeńskich bliźniąt jednojajowych niezgodnych pod względem izolowanej hemihypertrofii i wykazali mozaikową ojcowską disomię uniparentalną dla 11p15 u dotkniętego bliźniaka. Zaproponowali oni, że izolowany hemihypertrofia jest w rzeczywistości częścią spektrum fenotypów zespołu Beckwith-Wiedemann, który mapuje do 11p15.5. Ponadto zaproponowali, że rekombinacja postzygotyczna powodująca disomię uniparentalną dla 11p15 jest jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za niezgodność fenotypu pomiędzy bliźniętami jednojajowymi.

Martin i wsp. (2005) przeprowadzili badania metylacji genów LIT1 (604115) i H19 (103280) na chromosomie 11p u 27 dzieci z izolowaną hemihyperplazją. Ośmioro dzieci (29,6%) miało defekt metylacji 1 lub obu tych genów, co potwierdza hipotezę autorów, że te zmiany epigenetyczne mogą skutkować fenotypem odmiennym od typowego BWS.

Idiopatyczna hemihypertrofia jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów embrionalnych w dzieciństwie. Niemitz i wsp. (2005) porównali konstytucyjne zmiany epigenetyczne związane z idiopatyczną hemihypertrofią z tymi, które zostały dobrze scharakteryzowane w BWS, szczególnie zmiany w genach imprinted na 11p15. Stwierdzili, że częstość hipermetylacji H19 u dzieci z idiopatyczną hemihypertrofią i guzem Wilmsa, 20% (3/15), była znacząco niższa niż częstość u dzieci z BWS i guzem Wilmsa, 79% (11/14; P = 0,0028). Wyniki te wskazywały, że dzieci z IH i guzem Wilmsa mają różne epigenotypy konstytucyjne od dzieci z BWS i guzem Wilmsa.

Shuman i wsp. (2006) stwierdzili, że 8 (16%) z 51 pacjentów z izolowaną hemihypertrofią miało ojcowską uniparentalną disomię 11p15, 3 (6%) miało hipometylację przy KCNQ10T1 (LIT1), a żaden nie miał hipometylacji przy H19. We wszystkich 8 przypadkach disomii uniparentalnej istniały dowody na mozaikowatość somatyczną. Czterech (50%) z 8 pacjentów z disomią uniparentalną miało guzy, podczas gdy tylko 6 (15%) z 40 pacjentów bez zmian molekularnych miało guzy. Wyniki sugerują, że disomia uniparentalna na 11p15 u pacjentów z izolowaną hemihypertrofią wiąże się z wysokim ryzykiem nowotworów. Dwóch z 8 pacjentów z disomią uniparentalną zostało poczętych przy użyciu technik wspomaganego rozrodu; autorzy postulują, że metody te mogą wpływać na tempo rekombinacji somatycznej podczas rozwoju embrionalnego.