Stymulacja głębokiego mózgu
DBS polega na zastosowaniu stereotaktycznie wszczepionych elektrod domózgowych połączonych z neurostymulatorem (wszczepionym w ścianę klatki piersiowej) w celu zapewnienia stałej stymulacji neuronów proksymalnie do elektrod. DBS o wysokiej częstotliwości stał się chirurgiczną alternatywą pierwszego wyboru dla leczenia idiopatycznej PD. Inne wskazania neurologiczne obejmują drżenie samoistne i dystonię pierwotną (Benabid i in., 2005). Głównymi celami w PD i dystonii są jedno- lub obustronna stymulacja globus pallidus internus i jądra podwzgórza (Benabid i in., 2005). Wyniki długotrwałego leczenia PD wskazują na dużą skuteczność DBS w redukcji ciężkich powikłań ruchowych (głównie drżenia i dyskinez), natomiast ogólny proces degeneracji prawdopodobnie nie zostaje zatrzymany (Benabid i wsp., 2005; Hilker i wsp., 2005).
Dyskutuje się o czterech ogólnych hipotezach dotyczących sposobu działania DBS (blokada depolaryzacji, hamowanie synaptyczne, depresja synaptyczna i indukowana stymulacją modulacja aktywności sieci patologicznej), ale mechanizm terapeutyczny stanowi prawdopodobnie połączenie kilku zjawisk (McIntyre i in., 2004). DBS przy określonych parametrach stymulacji może wywołać „zmianę funkcjonalną”, np. odwracalną i kontrolowaną modyfikację/zaburzenie funkcji danego węzła w obrębie określonego obwodu neuronalnego. DBS może być zatem postrzegany jako lepsza alternatywa dla ablacyjnych zabiegów neurochirurgicznych, które są stosowane w ściśle określonych grupach pacjentów z wyjątkowo ciężkimi, opornymi na leczenie zaburzeniami psychicznymi.
Najczęściej stosowanymi obecnie zabiegami neurochirurgicznymi w przypadku opornych na leczenie zaburzeń psychicznych są: cingulotomia przednia, traktotomia podnasierdziowa, leukotomia limbiczna i kapsulotomia przednia. Zabiegi te polegają na przerwaniu włókien czołowo-prążkowiowych, czołowo-wzgórzowych lub zakrętu obręczy poprzez bezpośrednie (cięcie) lub pośrednie (termo- lub radiokoagulacja) interwencje. Głównymi wskazaniami do interwencji neurochirurgicznej w neuropsychiatrii są ciężkie, upośledzające sprawność i nie poddające się leczeniu OCD i duże zaburzenia depresyjne; publikowano jednak również doniesienia o leczeniu bólu, zaburzeń lękowych i samookaleczeń (Meyerson, 1998; Lippitz i in., 1999; Price i in., 2001; Cosgrove i Rauch, 2003; Greenberg i in., 2003; Christmas i in., 2004). Zarówno w przypadku depresji, jak i OCD, do 66% leczonych pacjentów odnotowuje znaczną poprawę, chociaż definicje odpowiedzi są często skromne (Bridges i in., 1994; Jennike, 1998; Christmas i in., 2004). Stereotaktyczna traktotomia podnasierdziowa może umożliwić 40-60% pacjentów prowadzenie normalnego lub zbliżonego do normalnego życia, chociaż mogą utrzymywać się istotne objawy psychiatryczne. Odnotowano zmniejszenie liczby samobójstw do 1% po operacji, z 15% przed leczeniem operacyjnym w przypadku niekontrolowanych zaburzeń afektywnych (Bridges i in., 1994; Greenberg i Rezai, 2003). Zalety DBS w porównaniu z ablacyjnymi interwencjami neurochirurgicznymi obejmują jej odwracalność (cały system można wyłączyć lub eksplantować) oraz potencjalną możliwość optymalizacji zmiennych stymulacji dla każdego pacjenta w celu maksymalizacji odpowiedzi i minimalizacji efektów ubocznych.
Ponieważ neurochirurgia w zaburzeniach psychiatrycznych ma tak kontrowersyjną historię, DBS w tych potencjalnych wskazaniach wymaga szczególnego rozważenia i starannych badań prospektywnych. Co więcej, DBS nie jest pozbawiona działań niepożądanych. Większość z nich jest tolerowana, ale poważne efekty uboczne związane z zabiegiem (znaczne upośledzenie funkcji neurologicznych w następstwie infekcji lub krwawienia) mogą wystąpić nawet u 6% pacjentów (Grill, 2005). Dlatego też badania nad DBS u pacjentów psychiatrycznych powinny być prowadzone z zastosowaniem najwyższych standardów etycznych.
Wśród potencjalnych wskazań psychiatrycznych, OCD i depresja były do tej pory głównymi ogniskami badań nad DBS. W OCD, cele mózgowe zostały oparte na wcześniejszych doświadczeniach z interwencji neurochirurgicznych (lesioning) oraz z badań neuroobrazowych, które wskazują na konsekwentnie zwiększoną aktywność neuronów w zakręcie oczodołowo-czołowym i głowie jądra ogoniastego, gdy obecne są objawy OCD (Whiteside i in., 2004); najczęściej badany cel obejmuje przednią część torebki wewnętrznej (łączącą się ze striatum brzusznym i jądrem akumbrii); cel ten jest ogólnie określany jako torebka brzuszna/striatum brzuszne. W jednym z wczesnych badań 2 z 3 pacjentów stymulowanych w przedniej części torebki wewnętrznej doświadczyło trwałej, klinicznie istotnej poprawy w okresie obserwacji trwającym do 39 miesięcy (Gabriels i in., 2003). Klinicznie znaczącą poprawę opisano również u pacjenta stymulowanego obustronnie w przedniej części torebki wewnętrznej, u którego korzyści były widoczne po 3 miesiącach stymulacji i utrzymywały się przez co najmniej 10 miesięcy (Anderson i Ahmed, 2003). Ostre korzystne efekty opisano dodatkowo u 3 z 4 pacjentów z OCD stymulowanych obustronnie w tej lokalizacji, a efekty zweryfikowano w podwójnie zaślepionym badaniu typu crossover i w fazie długoterminowego przedłużenia o co najmniej 21 miesięcy (Nuttin i in., 2003). W innym podwójnie zaślepionym, krzyżowym badaniu z udziałem 4 pacjentów otrzymujących obustronną stymulację przedniej części torebki wewnętrznej uzyskano korzystne wyniki, przy czym u 1 z 4 pacjentów poprawa objawów OCD w porównaniu z wartością wyjściową w fazie badania z podwójnie ślepą próbą (dwa bloki 3-tygodniowej aktywnej stymulacji na przemian z 2-tygodniowym okresem bez stymulacji) wyniosła ponad 35%. Dwóch pacjentów wykazało taki poziom poprawy w fazie otwartej (między 4 a 13 miesiącem po implantacji) (Abelson i in., 2005). Światowe doświadczenia w stosowaniu przewlekłego DBS w obrębie kapsuły brzusznej/prążkowia środkowego w leczeniu OCD (obejmujące 26 pacjentów obserwowanych przez 3-36 miesięcy) wykazały, że leczenie jest ogólnie dobrze tolerowane i ma rozsądną skuteczność (Greenberg i in., 2010). Wskaźniki odpowiedzi (≥ 35% spadek w skali Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) wynosiły 46% po 6 miesiącach (n = 24), 48% po 1 roku (n = 21), 65% po 2 latach (n = 17) i 58% po 3 latach (n = 12).
Badano również inne cele DBS w OCD w oparciu o sieć neuronalną, która hipotetycznie leży u podłoża tego zaburzenia. Dwanaście miesięcy obustronnej stymulacji przedniej części jądra ogoniastego (w tym jądra akomodacji) przyniosło znaczącą poprawę w zakresie objawów OCD i depresji u jednego pacjenta (Aouizerate i in., 2004). Obustronna stymulacja jądra podwzgórzowego spowodowała krótkotrwałą odpowiedź kliniczną u 2 pacjentów, z efektem utrzymującym się przez co najmniej 8-15 miesięcy (Mallet i in., 2002). U innego pacjenta z PD i ciężkim OCD obustronna stymulacja jądra podwzgórzowego spowodowała krótkotrwałą, dramatyczną poprawę w zakresie zaburzeń ruchowych i objawów psychiatrycznych, z efektem utrzymującym się przez co najmniej 1 rok przewlekłej stymulacji (Fontaine i in., 2004). Następnie w wieloośrodkowym, kontrolowanym metodą sham, podwójnie ślepym, krzyżowym badaniu stwierdzono statystycznie istotne korzyści ze stymulacji jądra podwzgórzowego u 16 pacjentów z OCD niepoddających się leczeniu (Mallet i in., 2008).
Wskazania, że DBS może być skuteczna w zaburzeniach nastroju, uzyskano po raz pierwszy na podstawie obserwacji pacjentów neurologicznych i pacjentów z OCD poddanych DBS (Bejjani i in., 1999; Berney i in., 2002; Stefurak i in., 2003). Dopracowanie modeli sieci neuronalnych zaangażowanych w TRD (w dużej mierze na podstawie danych neuroobrazowania) pozwoliło na zidentyfikowanie dodatkowych celów. Pierwszym opublikowanym doniesieniem na temat DBS w TRD było badanie typu proof-of-concept przeprowadzone na 6 pacjentach, w którym opisano odpowiedź przeciwdepresyjną u 4 pacjentów po 6 miesiącach stosowania obustronnej DBS w obrębie istoty białej podwzgórza (Mayberg i in., 2005). Badanie to objęło 20 pacjentów, których obserwowano przez co najmniej 12 miesięcy i stwierdzono, że 60% pacjentów wykazało odpowiedź przeciwdepresyjną po 6 miesiącach DBS, a 55% wykazało odpowiedź po 12 miesiącach od zabiegu (Lozano i in., 2008). Przewlekła DBS okolicy podwzgórza nie wiązała się z żadnymi godnymi uwagi zdarzeniami niepożądanymi. Obecnie w USA prowadzone jest wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane pozornie badanie nad DBS w obrębie zakrętu obręczy podoczodołowej w TRD.
Zaproponowano inne cele dla DBS w TRD, w tym przednią kończynę przedniej torebki wewnętrznej (ALIC, wcześniejszy cel wykorzystywany do leczenia ablacyjnego w ciężkich zaburzeniach psychicznych) (Greenberg i in., 2005), nucleus accumbens (Schlaepfer et al., 2008b), szypułę wzgórza (Jimenez et al., 2005) i habenulę (Sartorius i Henn, 2007; Sartorius et al., 2010). DBS jądra ALIC wiąże się z poprawą w zakresie objawów depresji u pacjentów z ciężkim, opornym na leczenie OCD (Greenberg i in., 2006), a w otwartym badaniu u 15 pacjentów z TRD bez OCD stwierdzono 40% odsetek odpowiedzi w ciągu 6 miesięcy i 53% odsetek odpowiedzi w ostatniej obserwacji (Malone i in., 2008). Nucleus accumbens DBS wiązał się z 50% odsetkiem odpowiedzi po 12 miesiącach stymulacji u 10 pacjentów z TRD (Bewernick i wsp., 2010).
Ale dostępne są tylko dane z małych badań i opisy przypadków, DBS wydaje się potencjalnie obiecującą interwencją w leczeniu OCD i depresji. Rzeczywiście, duże odpowiedzi na placebo są mało prawdopodobne u tych starannie wybranych, ciężko chorych pacjentów (Schatzberg i Kraemer, 2000). Jednakże, biorąc pod uwagę inwazyjność procedury i związane z nią ryzyko, dane kontrolowane placebo są niezbędne do ustalenia, czy DBS może być skuteczną klinicznie interwencją w TRD; takie dane pomogą również określić względną skuteczność i bezpieczeństwo różnych badanych celów. Dodatkowo, zasadnicze pytania dotyczące mechanizmu działania nadal pozostają i powinny pozostać głównym elementem przyszłych badań.
.