Urodzony i wychowany w Bristolu, Pennsylvania, Missanelli rozpoczął tam swoją karierę jako pisarz gazetowy, pracując w Philadelphia Inquirer i ostatecznie przeniósł się do radia pracując na antenie w 610 WIP i 93.3 WMMR.Missanelli dołączył do WPHL-TV w 2000 roku, gdzie pracował jako dyrektor sportowy i anchor. Opuścił stację w 2003 roku, kiedy wygasł jego kontrakt. W styczniu 2010 roku podpisał nową, wieloletnią umowę z filią ESPN, 97.5 The Fanatic. W styczniu 2003 roku został zwolniony z 610 WIP i rozpoczął prowadzenie programu z Joe Conklinem na WMMR. Missanelli jest również profesorem na Saint Joseph’s University.
W wywiadzie z Philadelphia Eagles kicker David Akers, Missanelli nazwał Eagles kicker „dziewczyna” i skrytykował go za to, że nie jest „prawdziwym sportowcem” i odniósł się do niego jako „tylko kicker”.
W 2006 roku Missanelli został zwolniony z WIP po sprzeczce z producentem na miejscu, w której zarzucano mu, że uderzył producenta
Missanelli wielokrotnie walczył z percepcją filadelfijskich fanów, jak sam napisał, „Pozwólcie mi zapewnić, że kiedy wdzieram się w gościa, jak Michael Wilbon lub Skip Bayless lub Keith Law, to z dobrego powodu, który nie ma absolutnie nic wspólnego ze mną osobiście i wszystko, aby zrobić z plecami ludzi, którzy musieli przejść brudną wodę Philly postrzegania fanów, wspierany przez leniwych krajowych mediów nitwits, zbyt długo.”
W lipcu 2010 roku, Philadelphia Magazine sprofilował Missanelli w artykule opisującym wojnę ocen radiowych rozmów sportowych w Filadelfii.
W 2017 roku Missanelli został zwolniony ze swojego koncertu 6ABC za uwagi, które poczynił na temat żeńskiego spikera ESPN.
W maju 2020 roku, będąc na antenie 97.5 The Fanatic i w telewizji, Missanelli wdał się w gorącą debatę z producentem Tyrone Johnsonem i kotwicą sportową Natalie Egenolf, o incydencie, w którym biała kobieta niesłusznie wezwała policję na czarnego mężczyznę w Central Parku. Tuż przed cięciem na reklamy, Missanelli można było zobaczyć, jak uruchamia swój zestaw słuchawkowy w gniewie. Kiedy program wrócił do telewizji, Missanelli i Johnson można było zobaczyć krzycząc na siebie. Były one wyciszone, ale Missanelli był wskazując palcem w gniewie, i wydawało się być cussing na Johnsona.