Abstrakt
Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) są definiowane przez współwystępowanie dwóch podstawowych objawów: zmian w komunikacji społecznej oraz powtarzających się zachowań i/lub ograniczonych zainteresowań. U dzieci i dorosłych z ASD regularnie obserwuje się drażliwość, zachowania samookaleczające (SIB) oraz objawy podobne do ADHD (Attention Deficit and Hyperactivity Disorders). W takich sytuacjach czasami stosuje się leczenie farmakologiczne. Leczenie oparte na selektywnych inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) było przedmiotem wielu publikacji: opisów przypadków i badań kontrolowanych, z których oba wykazały skuteczność w odniesieniu do wyżej wymienionych objawów, chociaż nie osiągnięto konsensusu co do ich stosowania. W niniejszym artykule przedstawiono cztery przypadki kliniczne dzieci z rozpoznaniem ASD, u których występują również objawy podobne do ADHD i/lub SIB i/lub inne zachowania heteroagresywne lub drażliwość i impulsywność, leczonych małymi dawkami fluoksetyny.
1. Wprowadzenie
ASD definiuje się na podstawie współwystępowania dwóch podstawowych objawów: zmian w komunikacji społecznej oraz powtarzających się zachowań i/lub ograniczonych zainteresowań. Diagnoza może być postawiona bardzo wcześnie, zwykle po 2 r.ż. Jeśli chodzi o leczenie farmakologiczne ASD, dotyczy ono tylko niektórych objawów, takich jak zachowania autoagresywne (self-injurious behavior – SIB), drażliwość, lęk i objawy podobne do ADHD. W kilku badaniach wykazano skuteczność leków przeciwpsychotycznych, zwłaszcza drugiej generacji; w niektórych badaniach kontrolowanych wykazano poprawę niektórych objawów podstawowych dzięki leczeniu SSRI. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma jednak zgody co do najskuteczniejszego rodzaju leczenia SSRI, a metaanalizy wskazują na brak korzyści klinicznych w populacji dorosłych i dzieci z ASD przy zastosowaniu SSRI; niektórzy nawet donoszą, że leczenie SSRI może być szkodliwe .
Stosowanie SSRI u dzieci z ASD było przedmiotem kilku opisów przypadków, jak również kilku randomizowanych badań klinicznych (RCT) . Cook i wsp. stosowali fluoksetynę u 23 dzieci i dorosłych z ASD i upośledzeniem umysłowym. W badaniu tym odnotowano poprawę w zakresie niektórych objawów, jak również istotne działania niepożądane (prawdopodobnie związane ze stosowaniem dużych dawek: 20-80 mg/dobę). W badaniu typu cross-over Hollander i wsp. zaobserwowali poprawę w zakresie powtarzalnych zachowań u 39 dzieci z ASD, stosując średnią końcową dawkę fluoksetyny wynoszącą 9,9 mg/dobę. Leventhal i wsp. opublikowali wyniki badania z zastosowaniem placebo, a następnie randomizowanego badania typu cross-over, w którym 15 dzieci z ASD było leczonych fenfluraminą. Ten rodzaj leczenia SSRI zwiększa uwalnianie serotoniny przy wyższej dawce. Badanie nie wykazało jednak wyraźnych korzyści ze stosowania tego leczenia, mimo poprawy w zakresie nadpobudliwości, a także reakcji emocjonalnych i społecznych. King i wsp. stosowali citalopram w leczeniu 149 ASD u dzieci, wykazując ogólny brak skuteczności citalopramu. Hollander i wsp. oraz McDougle i wsp. wykazali skuteczność SSRI u dorosłych z ASD: Hollander i wsp. stosowali fluoksetynę u 37 dorosłych pacjentów i stwierdzili poprawę w zakresie zachowań powtarzalnych (dawka: 20-80 mg/dobę). W badaniu McDougle’a i wsp. zastosowano fluwoksaminę i stwierdzono poprawę w zakresie agresji i niewłaściwych reakcji u 30 dorosłych pacjentów (dawka maks. 300 mg/dobę).
W niniejszym artykule autorzy przedstawiają cztery przypadki kliniczne dzieci z rozpoznaniem ASD, u których występowały objawy podobne do ADHD i/lub SIB i/lub inne zachowania heteroagresywne i/lub drażliwość i impulsywność. Każde z nich było leczone małymi dawkami fluoksetyny, określonymi w następujący sposób: 2,5 mg/d (preparat płynny) rano przez pierwszy tydzień, a następnie elastyczny schemat miareczkowania w zależności od masy ciała i tolerancji. W tym miejscu przytoczono protokół Hollandera i wsp., w którym dzieciom z ASD podawano małe dawki fluoksetyny. Pacjenci byli oceniani za pomocą skali Clinical Global Impression Scales (CGI) w czasie wprowadzania fluoksetyny i obserwacji. Żaden z nich nie próbował leczenia SSRI przed zgłoszonym badaniem.
2. Przypadek 1
U 8-letniej dziewczynki (19 kg) postawiono rozpoznanie ASD zgodnie z kryteriami DSM-5 i ADI-R na podstawie informacji przekazanych przez rodziców. Dziewczynka była również znacznie upośledzona umysłowo, z ciężkim SIB (uderzanie głową o przedmioty i gryzienie rąk), co zmuszało jej otoczenie do codziennego i stałego ograniczania ruchowego. Większość czasu spędza w szpitalu dziennym. Otrzymywała leczenie farmakologiczne: risperidon 2 mg/d i cyamemazynę 80 mg/d bez zmian w zakresie SIB, za cenę znacznego spowolnienia i manifestacji tendencji do stępienia. Nasilenie choroby w skali CGI wynosiło 5 (znacznie nasilona choroba). Zmniejszyliśmy i odstawiliśmy risperidon i rozpoczęliśmy podawanie kwasu walproinowego. Po czterech tygodniach stosowania kwasu walproinowego w dawce 400 mg/d w połączeniu z cyamemazyną (60 mg/d) nie uzyskano poprawy w zakresie SIB. Następnie dołączono fluoksetynę w dawce 2,5 mg/d i zwiększono ją po tygodniu do 5 mg/d, a w trzecim tygodniu do 10 mg/d. Po tygodniu skala poprawy CGI (CGI-I) wynosiła 2, a po trzech tygodniach obniżyła się do 1 (bardzo duża poprawa). Zaobserwowano również istotne zmniejszenie lęku oraz ustąpienie SIB (zanik zachowań polegających na uderzaniu i pocieraniu głową o przedmioty). Należy jednak zaznaczyć, że świta utrzymywała bandaże na rękach, ponieważ nadal je gryzła, nawet jeśli robiła to z mniejszą intensywnością niż wcześniej. Nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Po trzech miesiącach stosowania fluoksetyny jej stan kliniczny pozostaje stabilny.
3. Przypadek 2
Dwunastoletni chłopiec (70 kg), z kryteriami DSM-5 dla ASD i ADI-R potwierdzającymi to rozpoznanie, wykazywał skrajną drażliwość, gwałtowność i impulsywność, a także SIB (wyrzucił przez okno siedem telewizorów). Skala ciężkości choroby w skali CGI wynosiła sześć (ciężko chory). W szpitalu dziennym, gdzie spędził większość czasu, personel miał trudności z opanowaniem jego impulsywności i nieprzewidywalności. Leczenie obejmowało risperidon w dawce 4 mg/d oraz loxapinę w dawce 80 mg/d. Pomimo tego leczenia farmakologicznego, epizody agresji i SIBs nadal występowały. Leczenie to spowodowało znaczny przyrost masy ciała (8 kg w ciągu 5 miesięcy). Rozpoczęto leczenie fluoksetyną w dawce 2,5 mg/d, którą po tygodniu zwiększono do 5 mg/d, a na początku trzeciego tygodnia do 10 mg/d. Po tygodniu uzyskano COC. Po tygodniu uzyskano wynik CGI-I wynoszący 3, który po 2 tygodniach leczenia zmniejszył się do 2, a po 3 tygodniach do 1. Tak pozytywna odpowiedź kliniczna pozwoliła na zmniejszenie dawki risperidonu do 2 mg/d i loxapiny do 60 mg/d. Leczenie było dobrze tolerowane przez pacjenta, zaczął on chudnąć (4 kg). Po dwóch miesiącach stosowania fluoksetyny jego stan kliniczny pozostaje stabilny.
4. Przypadek 3
6-letnie dziecko płci męskiej (30 kg) z kryteriami DSM-5 i ADI-R dla ASD wykazywało problemy z SIB i powtarzającymi się zachowaniami (mycie rąk przez ponad 30 minut co najmniej 2-3 razy dziennie), silną drażliwość, częsty płacz, wycofanie społeczne i nieodpowiednią mowę. Leczenie risperidonem w dawce 2 mg/d poprawiło drażliwość i częściowo SIB, ale spowodowało również znaczny przyrost masy ciała (4 kg w ciągu trzech miesięcy). Zmniejszenie dawki risperidonu wydawało się konieczne. Rozpoczęto leczenie fluoksetyną w dawce 2,5 mg/d, co szybko doprowadziło do zmniejszenia liczby niewłaściwych zachowań (na przykład impulsywnego czołgania się po ziemi w klasie). Po tygodniu punktacja CGI-I wynosiła 2. Dawkę stopniowo zwiększano do 5 mg/d w drugim tygodniu i do 7,5 mg/d w trzecim tygodniu. Powtarzające się zachowania stopniowo ustępowały. Po trzech tygodniach wynik CGI-I wynosił 1 i utrzymywał się na stałym poziomie przez dziewięć tygodni. Dawkę risperidonu można było zmniejszyć do 0,5 mg/dobę, a waga pacjenta pozostała bez zmian.
5. Przypadek 4
Dwunastoletni chłopiec (62 kg) z kryteriami DSM-5 i ADI-R dla ciężkiego przypadku ASD, w tym ciężkimi objawami podobnymi do ADHD, często wymagał przymusu fizycznego i nie poprawiał się mimo długotrwałego leczenia risperidonem w dawce 3 mg/d, a także melatoniną w dawce 4 mg na dobranoc. Nasilenie choroby w skali CGI wynosiło 6 (ciężko chory). Wzorzec zachowania obejmował drażliwość, wyraźne pobudzenie, płacz, silną nadpobudliwość i inne zachowania typowe dla tego zaburzenia. Pacjent był również niespokojny, co jeszcze bardziej utrudniało sytuację w szpitalu dziennym, w którym spędzał większość czasu. Rozpoczęto przepisywanie fluoksetyny w dawce 2,5 mg/d, uzyskując natychmiastową i całkowitą poprawę w zakresie objawów podobnych do ADHD: CGI-I po tygodniu leczenia wynosił jeden, co czyni ten przypadek najbardziej godnym uwagi spośród czterech przedstawionych tutaj. Leczenie fluoksetyną kontynuowano, zwiększając dawkę do 5 mg/d, aby umożliwić zmniejszenie dawki risperidonu do 1 mg/d. Wynik CGI-I pozostawał stabilny na poziomie 1 przez okres dziewięciu tygodni.
6. Dyskusja
Te cztery przypadki sugerują, że leczenie SIB i objawów podobnych do ADHD, a także drażliwości u pacjentów z rozpoznaniem ASD może ulec poprawie po zastosowaniu małych dawek fluoksetyny (średnia dawka: 8,75 mg/d; zakres: 5-10 mg). We wszystkich czterech przypadkach zaobserwowano szybką poprawę w zakresie nadpobudliwości, niepokoju i nieadekwatnych zachowań. Mierzona punktacja CGI-I była prawie na poziomie 2 i 3 do końca tygodnia leczenia, a nawet obniżyła się do 1, jak wykazano w przypadku 4.
Należy również zauważyć, że wszyscy nasi pacjenci byli leczeni lekami przeciwpsychotycznymi (risperidon), które miały działania niepożądane: oprócz przyrostu masy ciała występowały również pewne zaburzenia emocjonalne i poznawcze (szczególnie w przypadkach 1 i 2). Wraz ze zmniejszeniem dawki leków antydopaminergicznych, dzieci stały się bardziej spójne poznawczo i emocjonalnie. W przypadku 1 risperidon w dawce 2 mg/d nie tylko nie poprawił SIB, ale pozostawił dziecko w stanie stępienia emocjonalnego. Po odstawieniu risperidonu i wprowadzeniu kilka tygodni później fluoksetyny dziecko przestało uderzać głową i rozpoczęło swoistą aktywność autosensoryczną, polegającą na dotykaniu i pieszczeniu swoich nóg i ud. Można nawet wysunąć hipotezę, że zaczęła ona przywłaszczać sobie obraz ciała i świadomość interoceptywną poprzez poprawę zdolności interoceptywnych, które były zablokowane przez leczenie przeciwpsychotyczne. W przypadku 2, dziecko z ASD z dużą impulsywnością, fluoksetyna w połączeniu z risperidonem i loxapiną zmniejszyła jego agresywne tendencje bez wywoływania skutków ubocznych (bezsenność), oprócz pożądanej utraty wagi. W przypadku 3, ASD z komponentem kompulsywnym (w szczególności mycie rąk), wprowadzenie fluoksetyny znacznie poprawiło nieadekwatne i kompulsywne zachowanie oraz lęk. W przypadku 4, dziecka o wadze 50 kg z niewerbalnym ASD z objawami podobnymi do ADHD, dodanie 2,5 mg / d fluoksetyny spowodowało najbardziej dramatyczną poprawę z prawie natychmiastowym postępem, ocenianym tydzień po leczeniu z wynikiem CGI-I wynoszącym jeden. Najbardziej interesującym aspektem jest szybkość odpowiedzi klinicznej na fluoksetynę: na przykład, szybki rozwój kliniczny zaobserwowano w przypadku 4, kiedy poprawa w zakresie objawów ADHD-podobnych (i lęku) była widoczna w ciągu 48 godzin od podania dawki początkowej (2,5 mg/dobę). Według naszej wiedzy, tak szybkie odpowiedzi na niskie dawki nie były podkreślane w literaturze. Również w odniesieniu do przypadku 4 możliwe jest, że poprawa objawów ADHD-podobnych jest wynikiem zmniejszenia lęku. Można również sprecyzować pojęcie „małej dawki”: biorąc pod uwagę masę ciała dzieci, stosunek dawka/waga nie jest nieistotny i może być porównywany do standardowych dawek 20 mg/dobę u dorosłych dla Przypadku 1 i Przypadku 3. Należy jednak zwrócić uwagę, że w kilku badaniach zakres dawek był większy niż standardowa dawka 20 mg u dorosłych i u dzieci. Interesujące jest również przytoczenie prac dotyczących wenlafaksyny, inhibitora wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, który w niskiej dawce (18,75 mg/dobę) jest raczej SSRI, wykazującym korzyści u młodzieży i dorosłych z ASD.
W odniesieniu do możliwych mechanizmów działania można by omówić kilka perspektyw. Mogą one zależeć od niektórych pytań, które nasze raporty przypadków pozostawiły bez odpowiedzi. Po pierwsze, można by zapytać, czy istnieje początek działania, który jest krótszy niż działanie przeciwdepresyjne, które jest uważane za związane z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny. Jeśli tak, można również zapytać, czy jest to wystarczający argument do rozważenia innego mechanizmu działania. Na to pytanie można by odpowiedzieć w związku z kolejnym punktem. Po drugie, można postawić pytanie, czy fluoksetyna pełni specyficzną rolę (czy takie same wyniki uzyskalibyśmy stosując inne SSRI?). Jak wspomniano we wstępie, fluoksetyna jest najczęściej badanym SSRI w problemach behawioralnych związanych z ASD u dzieci, młodzieży i dorosłych. Jedno duże, otwarte badanie z citalopramem u dzieci z ASD nie wykazało żadnych korzyści. Jedno badanie z fluwoksaminą u dorosłych z ASD przyniosło pozytywne wyniki. Jeśli fluoksetyna miałaby odgrywać szczególną rolę, interesujące mogłoby być przypomnienie, że fluoksetyna, w przeciwieństwie do innych SSRI, zwiększa pozakomórkowy poziom noradrenaliny i dopaminy w korze przedczołowej u myszy, prawdopodobnie poprzez blokadę receptorów 5-HT2C, oraz że fluoksetyna wydaje się być jedynym SSRI zagrożonym nadużywaniem. Po trzecie, można by zapytać, czy taka niska dawka SSRI jest rzeczywiście wystarczająca. Jeśli odpowiedź jest twierdząca, czy możliwe byłoby rozważenie alternatywnych mechanizmów? Na przykład SSRI wydają się działać jako selektywny stymulator steroidogenny mózgu w bardzo małych dawkach, które są nieaktywne na wychwyt zwrotny 5-HT .
Podsumowując, w tych opisach przypadków stwierdziliśmy, że przepisanie fluoksetyny, oprócz walproinianu i cyjamemazyny (przypadek 1) lub risperidonu (przypadki 2, 3 i 4), może być skuteczne w odniesieniu do ciężkich objawów behawioralnych związanych z ASD u dzieci. Ważne jest, aby poinformować psychiatrów dziecięcych o tej możliwości terapeutycznej, nawet jeśli trudno byłoby przewidzieć odsetek osób, które odpowiedzą na leczenie na podstawie omawianych przypadków i piśmiennictwa. Rola leczenia farmakologicznego pozostaje bez odpowiedzi, ponieważ żaden z naszych przypadków nie był leczony monoterapią fluoksetyną.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.