Lessons from the Avandia controversy
Obniżenie A1C może nie wystarczyć.
W badaniach DCCT i UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazano, że intensywne leczenie w celu obniżenia A1C zmniejszało ryzyko nefropatii, retinopatii i neuropatii u pacjentów z cukrzycą typu 1 (3) i typu 2 (11,12). Korzyści kliniczne odnotowano również w przypadku akarbozy (13,14). Na podstawie badania DCCT FDA zaakceptowała A1C jako marker zastępczy do zatwierdzania nowych leków stosowanych w leczeniu cukrzycy. Standardy zatwierdzania zostały omówione na spotkaniu komitetu doradczego FDA w marcu 1998 roku. Chociaż FDA nigdy nie wydała wytycznych dla przemysłu dotyczących opracowywania leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, główne punkty projektu wytycznych omówionych przez komitet doradczy zostały w dużej mierze włączone do standardów stosowanych przez Europejską Agencję ds. Oceny Produktów Leczniczych (EMEA), które są zamieszczane na stronie internetowej EMEA od 2002 roku.
W przeciwieństwie do starszych środków, nie wykazano, aby stosowanie TZD zmniejszało ryzyko powikłań cukrzycy. Zakładano, że korzyść kliniczna będzie następstwem zmniejszenia stężenia A1C. Wobec braku bezpośrednich dowodów na korzyści, szczególnie niepokojące było doniesienie o zwiększonym ryzyku niedokrwienia mięśnia sercowego w przypadku stosowania rosiglitazonu.
Należy wziąć pod uwagę badania z randomizacją.
Anomalia, że muraglitazar i rosiglitazon zmniejszyły poziomy glukozy, ale wydawały się zwiększać ryzyko niedokrwienia serca, doprowadziła Psaty i Furburg (6) do wezwania do dużych, długoterminowych randomizowanych badań klinicznych, które powinny być zakończone tak szybko, jak to możliwe po zatwierdzeniu nowego środka przeciwcukrzycowego, aby zidentyfikować korzyści zdrowotne i ryzyko nowego leczenia. Autorzy ci wcześniej przestrzegali przed bezkrytycznym przyjmowaniem zastępczych punktów końcowych (15), a ostatnio zwrócili uwagę, że American Diabetes Association przyznaje, że obniżanie A1C w celu zapobiegania chorobom makronaczyniowym opiera się raczej na badaniach epidemiologicznych niż na kontrolowanych próbach klinicznych (16).
Ale uznaję celowość długoterminowych prób wynikowych, nie mam wątpliwości, że hiperglikemia per se jest szkodliwa. Wymaganie, aby badanie wyników zostało zakończone przed zatwierdzeniem, opóźniłoby zatwierdzenie nowych leków. Moim zdaniem, zatwierdzanie leków w leczeniu cukrzycy typu 2 powinno nadal opierać się na zmianie A1C, ale przed zatwierdzeniem należy przeprowadzić dedykowane badanie bezpieczeństwa. Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa powinny pochodzić z rozszerzenia badań głównych na 2 lata po dacie zatwierdzenia.
Może być właściwe dla FDA, aby wymagać zobowiązania do rozpoczęcia badania wyników jako warunku zatwierdzenia. Ale ten wymóg powinien być napędzany przez obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z danym lekiem. Nierozsądne jest oczekiwanie, że pojedynczy producent leków powinien ponosić ciężar odpowiedzi na podstawowe pytania, takie jak natura związku między cukrzycą a chorobą serca. Próba ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), finansowana przez National Institutes of Health, jest próbą odpowiedzi na takie pytania.
Wykonanie udanego badania wyników zakłada wiedzę o tym, jakie wyniki należy zmierzyć, jaka jest interesująca populacja, jak często te wyniki występują w badanej populacji i jakie są odpowiednie komparatory. Istnieją dwa podstawowe podejścia do tego typu badań. Producenci pioglitazonu i rosiglitazonu zastosowali różne podejścia do pomiaru wyników długoterminowych. Żadne z nich nie zakończyło się sukcesem (17,18).
Jednym z podejść jest badanie kontrolowane placebo, w którym nowy środek jest dodawany do terapii tła. Problem z tą konstrukcją polega na tym, że wszelkie korzyści obserwowane przy stosowaniu nowego leku można przypisać lepszej kontroli hiperglikemii per se, a nie konkretnemu działaniu nowego leku. W ten sposób badanie PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) w dużym stopniu potwierdziło wyniki badania UK PDS, że obniżenie ciśnienia tętniczego i stężenia glukozy zmniejsza ryzyko powikłań cukrzycy (19). Alternatywnym podejściem jest porównanie dwóch schematów leczenia, co do których uważa się, że mają równoważną skuteczność w kontroli hiperglikemii. Problem polega na tym, że nie ma złotego standardu porównawczego. W badaniu RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) porównano rosiglitazon plus metforminę z sulfonylomocznikiem i metforminą. Nie ma jednak dowodów na to, że sulfonylomocznik i metformina zmniejszają liczbę punktów końcowych związanych z układem sercowo-naczyniowym. Ponadto można oczekiwać, że dobra opieka nad pacjentem zmniejszy moc statystyczną, ponieważ wystąpienie zdarzenia niepożądanego jest mniej prawdopodobne niż wcześniej sądzono.
Jako oficer medyczny w FDA, który początkowo przejrzał wniosek Avandia, zaleciłem, aby badanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu było warunkiem zatwierdzenia. Zalecenie to było oparte na braku równowagi między zdarzeniami niedokrwiennymi serca, przyrostem masy ciała i zmianami lipidowymi w kontrolowanych badaniach trwających 6-12 miesięcy (20). To, że badanie bezpieczeństwa nie zostało przeprowadzone, zostało zauważone przez kongresmana Waxmana jako porażka zarządzania FDA (21). Z drugiej strony, badanie przeprowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), dostarczyło użytecznych danych dotyczących bezpieczeństwa, mimo że jego głównym celem była ocena trwałości skuteczności. Troglitazon został wycofany z rynku ze względu na niedopuszczalnie wysokie ryzyko wystąpienia niewydolności wątroby (22). Jednak badanie ADOPT wykazało, że przewlekłe stosowanie rosiglitazonu jest bezpieczne dla wątroby. Szczególnie interesujące jest stwierdzenie z badania ADOPT, że rosiglitazon zwiększa ryzyko złamań u kobiet po menopauzie (23). To samo stwierdzono dla pioglitazonu w PROactive, długoterminowym badaniu mającym na celu zbadanie efektów kardiologicznych (24). Zwiększone ryzyko złamań było nieoczekiwane i pokazuje, że badania bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu powinny być szeroko zakrojone.
Badania terapii skojarzonej powinny być ponownie ocenione.
Troglitazon został początkowo zatwierdzony do stosowania w skojarzeniu z insuliną. Następnie pojawiły się wskazania do monoterapii i stosowania z sulfonylomocznikiem. Troglitazon nigdy nie był oznaczony do dodania do monoterapii metforminą. W przeciwieństwie do tego, początkowe zatwierdzenie rosiglitazonu było przeznaczone do dodawania do monoterapii metforminą. Tak więc wydaje się, że droga wybrana do rozwoju rosiglitazonu była w dużej mierze podyktowana chęcią wypełnienia pustki na rynku (TZD plus metformina), a nie różnicami farmakologicznymi między troglitazonem a rosiglitazonem.
To, że sponsorzy starają się opracować nowe leki, aby wypełnić niszę marketingową, można częściowo przypisać FDA. Zgodnie z obecnie stosowanymi standardami, badania kliniczne są potrzebne w każdej z sytuacji, w których leki będą stosowane: w monoterapii i w połączeniach z metforminą, sulfonylomocznikiem, insuliną itp. To podejście wymaga ponownego rozważenia. Nie ma przykładów zatwierdzonych leków, które były skuteczne w monoterapii lub w połączeniu z metforminą, ale nie były skuteczne w połączeniu z innymi lekami. Dlatego wymaganie badań skuteczności dla każdej sytuacji wydaje się niepotrzebne. Z drugiej strony, kwestie bezpieczeństwa pojawiły się w niektórych sytuacjach, ale nie w innych. Na przykład zastoinowa niewydolność serca pojawiła się jako problem w badaniu z zastosowaniem rosiglitazonu z insuliną, ale nie w badaniach monoterapii rosiglitazonem. Należy również zauważyć, że ocena skuteczności nowego leku u pacjentów leczonych insuliną jest problematyczna ze względu na konieczność dostosowywania dawki insuliny w zależności od zmian glikemii. Z tych powodów badania skojarzone z insuliną powinny być tak skonstruowane, aby oceniać bezpieczeństwo.
.