Gaffigan rozpoczęła karierę jako aktorka sceniczna w teatrze regionalnym, a po przeprowadzce do Nowego Jorku występowała w grupach komedii skeczowych i małych zespołach teatralnych, w których dramatopisarze tworzyli oryginalne sztuki. Gaffigan założyła grupę teatralną Shakespeare on the Playground, zajmującą się nauczaniem młodzieży miejskiej umiejętności czytania i pisania oraz produkcji poprzez wystawianie pełnych sztuk Szekspira. Zaczęła pisać i produkować komedie ze swoim przyjacielem i przyszłym mężem Jimem Gaffiganem. Od tego czasu Gaffigan pomógł napisać i wyprodukować wszystkie 5 komediowych specjalności Jima, służąc również jako reżyser jego piątej specjalności.
Gaffigan był współautorem serialu animowanego o nazwie Pale Force, z udziałem Jima Gaffigana i Conana O’Briena, za który otrzymała nominację do nagrody Emmy. Pracowała nad nim ze swoimi braćmi Paulem Noth, rysownikiem New Yorkera, i Patrickiem Noth, scenarzystą komediowym i kompozytorem.
W 2013 roku Gaffigan zaczęła rozwijać pilota ze swoim mężem zatytułowanego The Jim Gaffigan Show. Po pracy z NBC i CBS, pokaz wylądował w TV Land, gdzie Gaffigan współtworzył i produkował wykonawczo wszystkie 22 odcinki z Jimem. Wyreżyserowała finałowy odcinek 2. sezonu. W sierpniu 2016 roku Jim i Jeannie zdecydowali się nie kontynuować Sezonu 3 programu, aby mogli spędzić więcej czasu ze swoją rodziną.
W lipcu 2015 roku Gaffigans pojawił się w programie NPR Ask Me Another, gdzie Gaffigan grał wersję Newlywed Game; dostała wszystkie odpowiedzi w prawo.
Od 8 kwietnia 2016 roku Gaffigan pojawił się w kampanii marketingowej dla 2017 Chrysler Pacifica z udziałem Jima Gaffigana i dzieci pary.
W marcu 2016 roku otrzymała nagrodę Christopher Award za odcinek Season 1 of The Jim Gaffigan Show, „My Friend the Priest”. Otrzymała również nagrodę Eloquentia Perfecta od Fordham University za swoją pracę w Television and Media.
W maju 2016 roku Gaffiganowie wygłosili commencement address na Catholic University of America. The Gaffigans również wygłosił przemówienie inauguracyjne na alma mater Gaffigana – Marquette University w dniu 20 maja 2018 roku. Oboje otrzymali honorowy stopień Doctor of Humane Letters jako część ceremonii ukończenia studiów.
W czerwcu 2018 roku Gaffigans wydali krótki film napisany i wyreżyserowany przez Gaffigana, w którym wystąpili Jim, Marre, Jack, Katie, Michael i Patrick Gaffigan o nazwie A Short Film by @JeannieGaffigan.
.