Przegląd
– Choroba z zimną aglutyniną jest niedokrwistością hemolityczną o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się obecnością dopełniacza na powierzchni krwinek czerwonych.
– U połowy pacjentów wskazana jest obserwacja, ponieważ hemoliza ulega wyrównaniu.
– Istnieje postać poliklonalna i postać monoklonalna; pierwsza z nich jest samoograniczająca się, a druga powoduje przewlekłą, trwałą hemolizę.
– Leczenie obejmuje zmniejszenie wytwarzania białka monoklonalnego immunoglobuliny M odpowiedzialnego za pośredniczenie w hemolizie oraz, ostatnio, terapie inhibitorami dopełniacza, jak dotąd niezatwierdzone, w celu wyeliminowania hemolizy pośredniczonej przez dopełniacz.
Prezentacje pacjentów
Pacjent 1
67-letni mężczyzna z poziomem hemoglobiny 9,6 g/dl został skierowany do miejscowego onkologa. Onkolog stwierdził obecność białka monoklonalnego immunoglobuliny M (IgM) kappa, z poziomem IgM wynoszącym 376 mg/dl. Podczas monitorowania w ciągu kolejnych 17 lat poziom białka monoklonalnego IgM wzrósł do 1330 mg/dl. Miejscowy onkolog rozpoznał makroglobulinemię Waldenströma i zalecił chemioterapię, a pacjentka zwróciła się o drugą opinię.
Pacjent miał poziom hemoglobiny 10,2 g/dl, liczbę retikulocytów 3%, szczytowy poziom białka monoklonalnego 1 g/dl, poziom haptoglobiny, który nie był możliwy do zmierzenia, poziom bilirubiny całkowitej 1,6 mg/dl i poziom bilirubiny bezpośredniej 0,3 mg/dl. Bezpośredni test antyglobulinowy był pozytywny (2+), podobnie jak test na antykomplementarną bezpośrednią antyglobulinę (2+). Miano zimnej aglutyniny wynosiło 1:131,072. Biopsja szpiku kostnego wykazała hiperplazję czerwonokrwinkową i 15% do 20% nacieku chłoniaka limfoplazmocytowego, zarówno guzkowego, jak i śródmiąższowego. Zalecono obserwację, a poziom hemoglobiny utrzymywał się na stałym poziomie przez 6 miesięcy. Po 22 miesiącach obserwacji u chorego rozwinęło się ostre wirusowe zapalenie oskrzeli. W wyniku tego poziom hemoglobiny wynosił 6,5 g/dl, a liczba retikulocytów 6%. Poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) wzrósł do 339 U/L, a bilirubiny całkowitej do 2,5 mg/dl. Pacjentowi podano deksametazon, co nie spowodowało poprawy hemoglobiny i stężenia glukozy we krwi wynoszącego 610 mg/dl. Następnie pacjent otrzymał przez 4 tygodnie rytuksymab (Rituxan, Genentech/Biogen). Dwa miesiące później poziom hemoglobiny wynosił 12,2 g/dl, chociaż haptoglobina pozostawała niemierzalna. Miano zimnej aglutyniny wynosiło 1:65,536. Bezpośrednie testy antyglobulinowe pozostały dodatnie (2+). Poziom IgM spadł do 375 mg/dl.
Pacjent 2
Jedenastoletnie dziecko zgłaszało się z gorączką i kaszlem, temperaturą 39,4°C i częstością akcji serca 140 uderzeń na minutę. Poziom hemoglobiny u pacjenta wynosił 8 g/dl. Liczba białych krwinek wynosiła 20 000 mm3. Poziom aminotransferazy alaninowej wynosił 86 U/L. Wynik oznaczenia miana Mycoplasma pneumoniae wynosił 1:320. W rozmazie krwi obwodowej stwierdzono aglutynację, a miano aglutyniny zimnej było dodatnie. Badanie RTG klatki piersiowej wykazało obustronne nacieki. Pacjentowi włączono erytromycynę. Dwa dni później poziom hemoglobiny u pacjenta wynosił 3,8 g/dl, haptoglobina była niemierzalna, a poziom LDH wynosił 1397 U/L. Pacjent otrzymał ogrzewane krwinki czerwone oraz dożylną immunoglobulinę i został wypisany 13 dni później z poziomem hemoglobiny 8,7 g/dl. Poziom hemoglobiny 10 tygodni później wynosił 13,3 g/dl, a zimna aglutynina nie była wykrywalna w ciągu 6 tygodni.
Komentarz
Pierwszy pacjent ma klasyczną chorobę zimnej aglutyniny z monoklonalną IgM, która wiąże dopełniacz z błoną czerwonych krwinek, powodując hemolizę pozanaczyniową. Niedokrwistość początkowo została błędnie przypisana makroglobulinemii. U takich pacjentów nie doszłoby jednak do rozwoju niedokrwistości przy zajęciu szpiku wynoszącym mniej niż 20%. Hemoliza była wyrównana do czasu wystąpienia infekcji wirusowej. Pacjent powrócił do stanu wyjściowego, z utrzymującym się niskim stopniem hemolizy.
Drugi pacjent ma klasyczną poinfekcyjną chorobę zimnych aglutynin. Choroba ta może być ciężka, ale na ogół jest samoograniczająca się i może być leczona za pomocą opieki wspomagającej, z oczekiwanym całkowitym ustąpieniem.
Wprowadzenie
Niedokrwistość hemolityczna z zimną aglutyniną jest formą niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym. Patofizjologią jest białko IgM, które może być monoklonalne (choroba zimnej aglutyniny) lub poliklonalne (zwykle poinfekcyjne). Białko IgM wiąże dopełniacz z powierzchnią krwinek czerwonych. C3 odkłada się na powierzchni krwinek czerwonych. Konwertaza C3 usuwa C3a, a czerwone krwinki są następnie pokryte C3b. Układ fagocytów jednojądrzastych rozpoznaje C3b, co prowadzi do związania i usunięcia fragmentu krwinki czerwonej, w wyniku czego w rozmazie krwi obwodowej pojawiają się sferocyty. Krwinki czerwone pokryte C3 mogą być rozpoznane w bezpośrednim badaniu antyglobulinowym na obecność dopełniacza. Jeśli bezpośredni test antyglobulinowy na dopełniacz jest negatywny u pacjenta z niedokrwistością, prawdopodobieństwo znalezienia zimnej aglutyniny wynosi tylko 1%. Dlatego też, jeśli bezpośredni test antyglobulinowy jest negatywny, test na obecność zimnej aglutyniny prawdopodobnie nie jest wskazany klinicznie.1 Hemoliza jest zwykle umiarkowana, ponieważ krwinki czerwone pokryte C3b są ostatecznie rozszczepiane, pozostawiając C3d na ich powierzchni. C3d nie wchodzi w interakcję z układem fagocytów jednojądrzastych, a te stają się odporne na hemolizę. Może to prowadzić do dobrze skompensowanego przewlekłego stanu hemolitycznego, a pacjenci ci mogą nie być zależni od transfuzji.
Termin „niedokrwistość hemolityczna z zimną aglutyniną” jest trochę błędnym określeniem, ponieważ nie odnosi się do temperatury środowiska zewnętrznego, ale raczej do zachowania krwinek czerwonych in vitro w laboratorium banku krwi. Krwinki czerwone pokryte IgM aglutynują in vitro tylko wtedy, gdy dodana jest surowica antyglobulinowa, a krwinki inkubowane są w temperaturze 37°C, stąd określenie „ciepła niedokrwistość immunohemolityczna”. Gdy w hemolizie pośredniczy przeciwciało IgM, wielkość białka powoduje mostkowanie przestrzeni między czerwonymi krwinkami i powoduje aglutynację bez dodawania ludzkiej antyglobuliny w temperaturze 3°C, stąd termin „zimna aglutynacja.”
Gdy przeciwciało IgM wiąże dopełniacz z powierzchnią krwinek czerwonych, może to być poliklonalna IgM lub monoklonalna IgM. Poliklonalna IgM jest częścią pierwotnej odpowiedzi immunologicznej na zakażenie. Poliklonalna zimna hemoliza ma tendencję do występowania w populacji dziecięcej. Najczęściej opisywanymi infekcjami są Mycoplasma pneumoniae i mononukleoza zakaźna, w której pośredniczy wirus Epsteina-Barr. Jednak wiele innych zakażeń może powodować hemolizę, od grypy po malarię. Hemolizę zgłaszano również jako zdarzenie niepożądane związane z inhibitorami ligandu 1 przeciw zaprogramowanej śmierci.2 Ponieważ poziom IgM jest częścią pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, zmniejsza się on w ciągu tygodni, a w rezultacie hemoliza ma tendencję do przemijania i wymaga jedynie opieki wspomagającej. Przeciwciała IgM związane z chorobą zimnej aglutyniny wykazują swoistość dla grupy antygenów I, wszechobecnych na wszystkich krwinkach czerwonych. Istnieją doniesienia o występowaniu zimnych aglutynin anty-Pr.3 Wynikający z tego dodatni bezpośredni wynik testu antyglobulinowego będzie zakłócać kojarzenie krwinek czerwonych, co sprawia, że pomoc transfuzjologiczna w okresie po zakażeniu jest trudna. W wyspecjalizowanych laboratoriach immunoglobulina może być usunięta z powierzchni krwinek czerwonych, co pozwala na odpowiednie krzyżowe kojarzenie krwi. Jednakże, w sytuacji zagrożenia życia, przetoczenie krwinek czerwonych zgodnych w układzie ABO- i Rh wystarczy, aby zapobiec ostrej niewydolności układu krążenia i nawet w obecności nierozpoznanych alloprzeciwciał spowoduje opóźnioną hemolityczną reakcję poprzetoczeniową, którą można następnie opanować, gdy poprawi się dynamika układu krążenia.
Najczęstszym scenariuszem jest starszy pacjent, którego białko IgM jest monoklonalne. To monoklonalne IgM jest zwykle na niskim poziomie, zwykle poniżej 2 g/dl, a wielu pacjentów nie spełnia kryteriów makroglobulinemii Waldenströma (10% nacieku szpiku kostnego komórkami klonalnymi). Obecność w surowicy monoklonalnej IgM wiążącej dopełniacz z krwinkami czerwonymi powoduje przewlekłą niedokrwistość immunohemolityczną. W retrospektywnej analizie 377 pacjentów z białkiem monoklonalnym IgM, 16 (4,2%) miało hemolizę zimnych aglutynin.4
Ważne jest, aby rozpoznać, że podczas rutynowych badań przesiewowych dawców krwi wykrywa się zimne aglutyniny w niskim mianie. Te zimne aglutyniny mają niskie miano i niską awidność w stosunku do błony komórkowej krwinek czerwonych i nie powodują utraty błony komórkowej krwinek czerwonych. Takie krwinki czerwone mogą być bezpiecznie przetaczane.5
Clinicznie istotne miana zimnych aglutynin są zazwyczaj większe niż 1:64 i powodują typowe objawy hemolizy pozanaczyniowej. Typowe są: retikulocytoza, podwyższenie LDH, zużycie haptoglobiny i podwyższenie stężenia bilirubiny pośredniej. Zaostrzenia mogą być poprzedzone ostrymi infekcjami wirusowymi, tak jak u pacjenta 1. W takim przypadku mogą wystąpić objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej, w tym podwyższenie stężenia hemoglobiny wolnej w surowicy i hemoglobiny w moczu. Pacjenci z chorobą zimnej aglutyniny mają wysoki poziom dopełniacza na błonie komórkowej krwinek czerwonych, w związku z czym standardowe terapie stosowane w przypadku hemolizy wywołanej ciepłem zawodzą. Kortykosteroidy i splenektomia konsekwentnie nie przynoszą korzyści u pacjentów z chorobą zimnej aglutyniny. Sugerowana ocena badań diagnostycznych została przedstawiona w tabeli 1.
Manifestacje kliniczne
Ale niedokrwistość hemolityczna jest główną manifestacją choroby zimnych aglutynin, pacjenci mają również zwiększone ryzyko akrocyjanozy i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W retrospektywnej analizie 31% pacjentów z chorobą zimnej aglutyniny miało roszczenie medyczne z powodu zakrzepicy, w porównaniu z 20% w dopasowanych badaniach porównawczych.6 W badaniu przeprowadzonym w Danii częstość występowania choroby zimnej aglutyniny wynosiła 1,26 na 100 000 osób, a współczynnik zachorowalności 0,18 na 100 000 osobo-lat. Mediana wieku w momencie diagnozy wynosiła 68,5 roku. Ta mediana wieku odpowiada populacji zagrożonej rozwojem gammopatii monoklonalnych IgM. Częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wynosiła 52,1 na 1000 osobo-lat, prawie dwukrotnie więcej niż w populacji kontrolnej.7 W badaniu obserwacyjnym obejmującym 29 pacjentów w okresie obserwacji zaobserwowano 7,1 przypadków ciężkiej niedokrwistości na pacjento-rok. Transfuzje były wymagane w 65% kohorty, ze średnią 11 transfuzji na pacjento-rok.8 W przeglądzie dokumentacji medycznej 31% pacjentów z chorobą zimnych aglutynin miało roszczenie medyczne z powodu choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z 20% w dopasowanej grupie.6
Zimne aglutyniny zostały po raz pierwszy zidentyfikowane ponad 100 lat temu. Pierwszym zidentyfikowanym przeciwciałem monoklonalnym była zimna aglutynina opisana przez Daciego w 1957 r.9 Sporadycznie pacjenci mogą mieć zimne aglutyniny IgG lub IgA, ale większość zimnych aglutynin to IgM ze względu na ich skuteczność w wiązaniu dopełniacza z powierzchnią krwinek czerwonych. Szacuje się, że choroba zimnych aglutynin jest odpowiedzialna za 15% wszystkich autoimmunologicznych niedokrwistości hemolitycznych. Nawet u pacjentów, u których przeciwciała mają niską amplitudę termiczną, krwinki czerwone mogą aglutynować w akralnych częściach krążenia nawet w łagodnej temperaturze otoczenia, co prowadzi do wiązania dopełniacza i hemolizy indukowanej dopełniaczem. Monoklonalne białka IgM odłączają się od błony krwinek czerwonych po ogrzaniu w krążeniu centralnym. IgM nie znajduje się na powierzchni, ale C3b pozostaje związany i wyzwala klirens krwinek czerwonych.
Norweskie badanie wykazało, że częstość występowania choroby zimnych aglutynin wynosiła 16 na milion mieszkańców, z medianą wieku w momencie rozpoznania 67 lat. Dziewięćdziesiąt jeden procent miało objawy krążeniowe wywołane zimnem, 74% miało zaostrzenie niedokrwistości podczas chorób gorączkowych, a połowa otrzymała co najmniej jedną transfuzję krwinek czerwonych. Średnia wyjściowa hemoglobina w chwili rozpoznania wynosiła 9,2 g/dl. Jak wspomniano wcześniej, wśród 377 pacjentów z białkiem monoklonalnym IgM, 16 (4,2%) miało chorobę zimnej aglutynacji.4 Tabela 2 pokazuje pełną morfologię krwi całkowicie bezobjawowego pacjenta, u którego zimna aglutynacja doprowadziła do błędnych wyników przy użyciu standardowego licznika Coultera do pomiaru składników krwi. Aglutynacja spowodowała fałszywe podniesienie średniej objętości ciała i artefaktowe zmniejszenie liczby policzonych krwinek czerwonych. Nie ma to wpływu na pomiar hemoglobiny, ponieważ hemoglobina jest mierzona po przeprowadzeniu lizy czerwonych krwinek.11
W retrospektywnej analizie przeprowadzonej w Mayo Clinic mediana wieku w momencie rozpoznania wynosiła 72 lata, a najczęstszym objawem była akrocyjanoza, która występowała u 44% pacjentów.12 Objawy wywołane zimnem obserwowano u 39% pacjentów, 40% otrzymywało transfuzje w trakcie obserwacji, a 82% otrzymywało jakąś formę terapii farmakologicznej. Ponieważ praktycznie wszyscy pacjenci mają monoklonalne białko IgM, powszechne jest występowanie w szpiku kostnym klonalnej populacji limfocytów B odpowiedzialnych za syntezę białka monoklonalnego. U około połowy pacjentów morfologia odpowiadała chłoniakowi limfoplazmocytowemu.12 W innym badaniu mutację MYD88, uważaną za diagnostyczną dla chłoniaka limfoplazmocytowego, wykryto tylko u 25% pacjentów, co sugeruje, że choroba zimnej aglutyniny jest odrębnym zaburzeniem limfoproliferacyjnym, z klonalnymi komórkami B.13 Nawet u pacjentów, u których nie wykryto chłoniaka w szpiku kostnym, możliwe jest wykazanie rearanżacji genów łańcucha ciężkiego i lekkiego immunoglobulin. Sekwencja nukleotydowa IgH V34, która przewidywałaby reaktywność przeciwko antygenowi I, została wykryta nawet u pacjentów bez morfologicznych dowodów zajęcia szpiku kostnego.14 Można przypuszczać, że gdyby zastosowano wystarczająco czułe techniki, wszyscy pacjenci mieliby klonalną populację limfocytów B w szpiku kostnym. Niektóre z tych przypadków wzrosłyby do poziomu chłoniaka złośliwego, podczas gdy inne spadłyby poniżej tego progu.
Próbowano określić normalny zakres dla miana zimnej aglutyniny.15 Po dostosowaniu do wieku i płci, miana 1:4 lub niższe były prawie zawsze nieszkodliwymi przypadkowymi wynikami. Pacjenci z mianami 1:64 lub wyższymi byli w grupie znacznego ryzyka wystąpienia klinicznie istotnej choroby.
Specjalne środki ostrożności są wymagane w przypadku pacjentów z zimnymi aglutyninami, którzy są poddawani procedurom chirurgicznym wymagającym krążenia pozaustrojowego.16 Jeśli komórki są dopuszczone do osiągnięcia temperatury pokojowej, może wystąpić aglutynacja, która może zamknąć oksygenator membranowy i spowodować klinicznie istotną niedokrwistość śródoperacyjnie. W przypadku stwierdzenia zimnej aglutyniny podczas przedoperacyjnego krzyżowania, ciepła indukcja i podgrzewanie krwi w okresie zacisku krzyżowego może zmniejszyć ryzyko powikłań chirurgicznych.17 Wysokotemperaturową wymianę osocza zastosowano również u pacjenta z zimną aglutyniną o swoistości anty-I. Pomieszczenie ogrzewano do 29°C; używano ciepłych koców, poduszek grzewczych i 2 podgrzewaczy krwi; a na wszystkie odsłonięte przewody zastosowano okłady grzewcze, dzięki czemu operacja przebiegła bezpiecznie.18
Terapia
Prawie połowa pacjentów z monoklonalną IgM-zależną zimną aglutynacją będzie miała przewlekłą stabilną niedokrwistość, która nie wymaga aktywnego leczenia poza suplementacją folianów (co jest wymagane u wszystkich pacjentów z przewlekłą hemolizą). Jednakże, terapia jest wskazana dla znacznej części pacjentów, którzy mają objawową niedokrwistość lub wymagają regularnych transfuzji czerwonych krwinek, z ryzykiem uwrażliwienia na alloprzeciwciała i przeładowania żelazem. Wszystkie początkowe terapie były ukierunkowane na zmniejszenie produkcji białka monoklonalnego IgM odpowiedzialnego za wiązanie dopełniacza na błonie krwinek czerwonych. Należy powtórzyć, że ani kortykosteroidy, ani splenektomia nie powinny być stosowane w leczeniu niedokrwistości zimnych aglutynin. Większość terapii stosowanych u tych chorych wywodzi się z doświadczeń w leczeniu makroglobulinemii Waldenströma. Pierwszą skuteczną metodą leczenia był podawany pojedynczo rytuksymab. Około połowa pacjentów odpowiada na monoterapię rytuksymabem. Odpowiedzi te nie są jednak trwałe; mediana czasu trwania odpowiedzi wynosi mniej niż 1 rok.19 Opublikowano wiele serii przypadków i opisów przypadków stosowania pojedynczego rytuksymabu w leczeniu choroby zimnych aglutynin.20 Często obserwuje się wzrost stężenia hemoglobiny o 2 do 3 g/dl oraz zmniejszenie stężenia IgM o ponad 50%, ale trwałe odpowiedzi zgłaszane są rzadko.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), stosowany również w makroglobulinemii Waldenströma, okazał się korzystny u niedokrwionych pacjentów z nawrotem choroby zimnych aglutynin.21 Obiektywny odsetek odpowiedzi wynosi jednak mniej niż 50%, a obserwacje są stosunkowo krótkie.22 Zgłoszono, że połączenie fludarabiny i rytuksymabu skutkuje 75% odsetkiem odpowiedzi, a całkowita remisja występuje u 20%. Jednak terapia fludarabiną może być w tej populacji dość silnie mielosupresyjna i immunosupresyjna, a jej stosowanie należy starannie rozważyć w stosunku do ryzyka.23 W jednej serii przypadków odpowiedź uzyskano u 76% pacjentów, z czego u 21% była to odpowiedź całkowita, a u 55% odpowiedź częściowa. Czas trwania odpowiedzi wynosił ponad 66 miesięcy. Fludarabina jest brana pod uwagę w długoterminowym leczeniu ciężko chorych pacjentów.24
Rytuksymab i bendamustyna (Treanda, Bendeka; Teva) również okazały się wysoce skuteczne w przewlekłej chorobie zimnych aglutynin. Spośród 32 pacjentów (71%), u których uzyskano odpowiedź w jednoramiennym badaniu fazy 2, u 40% wystąpiła odpowiedź całkowita, a u 31% odpowiedź częściowa. Neutropenię stopnia 3 lub 4 obserwowano u jednej trzeciej pacjentów, ale tylko u 11% wystąpiło zakażenie. Rytuksymab/bendamustyna jest wysoce skuteczny i bezpieczny i może być rozważany jako terapia pierwszego rzutu w chorobie zimnej aglutyniny.25,26
Druga strategia postępowania w niedokrwistości hemolitycznej spowodowanej zimną aglutyniną nie skupia się na wytwarzaniu IgM, ale na zapobieganiu wiązaniu C3 do błony krwinek czerwonych. Eculizumab (Soliris, Alexion), inhibitor C5, który jest stosowany w leczeniu napadowej nocnej hemoglobinurii, został zgłoszony jako korzystny dla pacjentów z chorobą zimnej aglutyniny. Jednak ekulizumab działa poniżej C3 i z teoretycznego punktu widzenia przynosiłby korzyści przede wszystkim tym pacjentom, u których hemoliza jest wewnątrznaczyniowa i u których dochodzi do aktywacji kaskady dopełniacza poprzez C9, co prowadzi do lizy krwinek czerwonych. Ten scenariusz dotyczy mniejszości pacjentów.27 W serii przypadków stosowania ekulizumabu w chorobie zimnych aglutynin poziom LDH – który był pierwszorzędowym punktem końcowym – znacznie się zmniejszył. Niestety, wzrost stężenia hemoglobiny, będący podstawową kliniczną miarą korzyści, wzrósł z 9,35 do zaledwie 10,15 g/dl. Oczekiwano, że taki wzrost przyniesie minimalną korzyść kliniczną, chociaż 8 z 13 pacjentów w tym badaniu uzyskało niezależność od transfuzji.28 Inhibitor C1q wykazał, że aglutynację można zablokować in vitro, a przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z C1q z dużym powinowactwem, blokowało klasyczną aktywację dopełniacza i hemolizę w układzie in vitro.29. Opracowano również przeciwciało hamujące C1s, które jest obecnie w fazie aktywnych badań.30 Środek ten, podawany codziennie podskórnie przez pompę infuzyjną, blokuje hemolizę. W badaniu z udziałem 6 pacjentów u wszystkich nastąpił wzrost stężenia hemoglobiny o ponad 3,5 g/dl, przy średnim wzroście o 4,3 g/dl. Stężenie hemoglobiny uległo normalizacji u 4 z 6 pacjentów w ciągu 1 tygodnia.31 Zaprzestanie stosowania inhibitora dopełniacza spowodowało szybki nawrót hemolizy, która po ponownej ekspozycji ponownie została opanowana.32 Ważne jest dalsze badanie inhibitorów dopełniacza w tym zaburzeniu.
Wniosek
Zaburzenia hemolityczne wywołane przez zimną aglutyninę to hemoliza pośredniczona przez dopełniacz z dodatnim wynikiem bezpośredniego testu antyglobulinowego. U przeważającej większości pacjentów za wiązanie dopełniacza odpowiedzialne jest białko IgM. Postać poliklonalna choroby zimnych aglutynin jest hemolizą poinfekcyjną, która jest związana z pierwotną odpowiedzią immunologiczną. Może mieć ona dość ciężki przebieg, ale jest samoograniczająca się i na ogół wymaga jedynie opieki wspomagającej. Monoklonalna postać choroby zimnych aglutynin jest zwykle związana z zaburzeniem limfoproliferacyjnym, którym może być chłoniak limfoplazmocytowy lub inny rodzaj zaburzenia limfoproliferacyjnego o niskim stopniu złośliwości. Leczenie można podzielić na takie, które zapobiega wytwarzaniu IgM i takie, które zapobiega aktywacji kaskady dopełniacza.
Ujawnienie
Dr Gertz zgłasza honoraria osobiste od firm Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice i Janssen; granty i honoraria osobiste od Spectrum; oraz honoraria dla prelegentów od firm Teva, Johnson & Johnson; Medscape i DAVA Oncology. Był członkiem rady nadzorczej ds. bezpieczeństwa danych firmy AbbVie oraz rady doradczej firm Pharmacyclics i Proclara. Opracowywał programy edukacyjne dla i3 Health, otrzymywał tantiemy od wydawnictwa Springer Publishing. Otrzymał granty od Amyloidosis Foundation, International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation oraz NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
1. Wilen CB, Booth GS, Grossman BJ, Lane WJ, Szklarski PC, Jackups R Jr. Using direct antiglobulin test results to reduce unnecessary cold agglutinin testing. Transfusion. 2017;57(6):1480-1484.
2. Dutertre M, de Menthon M, Noël N, Albiges L, Lambotte O. Cold agglutinin disease as a new immune-related adverse event associated with anti-PD-L1s and its treatment with rituximab. Eur J Cancer. 2019;110:21-23.
3. Ruch J, McMahon B, Ramsey G, Kwaan HC. Catastrophic multiple organ ischemia due to anti-Pr cold agglutinin developing in a patient with mixed cryoglobulinemia after treatment with rituximab. Am J Hematol. 2009;84(2):120-122.
4. Cao XX, Meng Q, Mao YY, et al. The clinical spectrum of IgM monoclonal gammopathy: a single center retrospective study of 377 patients. Leuk Res. 2016;46:85-88.
5. Baillargeon N, Ethier C, St-Louis M, Chevr-Ier MC, Pedneault J. Survey for most common red blood cell antibodies: hema-quebec’s experience . Transfusion. 2018;58(suppl 2):197A.
6. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidence of thromboembolic events is increased in a retrospective analysis of a large cold agglutinin disease (CAD) cohort . Blood. 2017;130(1)(suppl).
7. Bylsma LC, Ording AG, Froslev T, et al. The occurrence and survival of cold agglutinin disease in Denmark . HemaSphere. 2018;2(suppl 2):513.
8. Mullins M, Jiang X, Bylsma LC, et al. Cold aglutinin disease burden: a longitudinal analysis of anemia, medications, transfusions, and health care utilization. Blood Adv. 2017;1(13):839-848.
9. Dacie JV. Zespół zimnej hemaglutyniny. Proc R Soc Med. 1957;50(9):647-650.
10. Berentsen S. Cold aglutinin disease. Hematologia Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):226-231.
11. Ercan S, Calışkan M, Koptur E. 70-year old female patient with mismatch between hematocrit and hemoglobin values: the effects of cold agglutininin on complete blood count. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(3):391-395.
12. Święcicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Choroba zimnych aglutynin. Blood. 2013;122(7):1114-1121.
13. De Tute RM, Rawstron AC, Evans P, Owen RG. Cold agglutinin disease is a phenotypically distinct clonal B-cell disorder . Br J Haematol. 2016;173(suppl 1).
14. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Cold antibody autoimmune hemolytic anemia and lymphoproliferative disorders: a retrospective study of 20 patients including clinical, hematological, and molecular findings. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):376-382.
15. Bendix B, Tauscher C, Bryant SC, Stubbs JR, Jacob EK. Defining a normal range for cold agglutinin titers . Transfusion. 2012;52(suppl 3):142A-143A.
16. Barbara DW, Mauermann WJ, Neal JR, Abel MD, Schaff HV, Winters JL. Cold agglutinins in patients undergoing cardiac surgery requiring cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):668-680.
17. Rosenbloom M, Hancock M, Weinstock P, et al. Asanguinous del nido cardioplegia for an aortic valve replacement patient with cold agglutinins. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):187-188.
18. O’Brien JJ, Andrews CG, Voelkel KR, Jackups R Jr. High-temperature plasma exchange for combined high-titer cold hemagglutinin disease and cryoglobulinemia prior to cardiac surgery: a case report. J Clin Apher. 2014;29(1):42-43.
19. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Rev. 2012;26(3):107-115.
20. Liu WJ, Chiang KS. Cold agglutinin disease: a rare case managed with rituximab . J Oncol Pharm Pract. 2017;23(4)(suppl).
21. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Short course of bortezomib in anemic patients with relapsed cold agglutinin disease: a phase 2 prospective GIMEMA study. Blood. 2018;132(5):547-550.
22. Liu XH, Liu MX, Jin F, Zhang M, Zhang L. Concomitant cryoglobulinemic vasculitis and cold agglutinin disease successfully treated with bortezomib: a case report. Medicine (Baltimore). 2019;98(4):e14201.
23. Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. Br J Haematol. 2011;153(3):309-317.
24. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease. Blood. 2010;116(17):3180-3184.
25. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustine plus rituximab for chronic cold agglutinin disease: results of a Nordic prospective multicenter trial. Blood. 2017;130(4):537-541.
26. Gueli A, Gottardi D, Hu H, Ricca I, De Crescenzo A, Tarella C. Efficacy of rituximab-bendamustine in cold agglutin hemolytic anemia refractory to previous chemo-immunotherapy: a case report. Blood Transfus. 2013;11(2):311-314.
27. Gupta N, Wang ES. Long-term response of refractory primary cold agglutininin disease to eculizumab therapy. Ann Hematol. 2014;93(2):343-344.
28. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. Eculizumab in cold agglutinin disease (DECADE): an open-label, prospective, bicentric, nonrandomized phase 2 trial. Blood Adv. 2018;2(19):2543-2549.
29. Gertz MA, Qiu H, Kendall L, Saltarelli M, Yednock T, Sankaranarayanan S. ANX005, przeciwciało hamujące przeciwko C1q, blokuje aktywację dopełniacza wywołaną przez zimne aglutyniny w ludzkiej chorobie . Blood. 2016;128(22)(suppl).
30. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. A randomized, first-in-human, healthy volunteer trial of sutimlimab, a humanized antibody for the specific inhibition of the classical complement pathway. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663.
31. Jaeger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, et al. Long term efficacy, safety and PK/PD profile of the anti-C1S antibody (BIVV009) in primary cold agglutinin disease patients . Blood. 2017;130(1)(suppl).
32. Panicker S, Parry GC, Fillitz M, et al. TNT009, inhibitor przeciwciała monoklonalnego C1s, indukuje szybką i całkowitą remisję niedokrwistości u pacjentów z pierwotną chorobą zimnej aglutyniny. Immunobiology. 2016;221(10):1170-1171.