Hattie McDaniel urodziła się jako jedno z 13 dzieci baptystycznego kaznodziei. Po wczesnych sukcesach jako piosenkarka, w tym występach w nagraniach dla wytwórni Winstona Holmesa Meritta i w różnych produkcjach musicalu Show Boat, w 1931 roku wyjechała do Hollywood, by pracować jako aktorka. Ze względu na swój rodowód ograniczała się do grania pokojówek, kucharek i innych podrzędnych postaci. Początkowo jej role były głównie niewielkie. Dopiero gdy John Ford w 1934 roku dostrzegł talent McDaniel, rozszerzył jej rolę o rolę gosposi Willa Rogersa w filmie Sędzia ksiądz. McDaniels stopniowo dostawał coraz lepsze role, m.in. w Alice Adams. W Show Boat, filmowej wersji musicalu, z którym McDaniel koncertowała już kilka razy, wystąpiła u boku Irene Dunne i Paula Robesona, śpiewając balladę Ah Still Suits Me, skomponowaną specjalnie na potrzeby filmu, a także kilka linijek w wykonaniu Helen Morgan w Can’t Help Lovin’ Dat Man.
Jej najbardziej znaną rolą była rola niewolnicy, a później pokojówki „Mammy” w Przeminęło z wiatrem. Główny aktor Clark Gable, który wystąpił z McDaniel m.in. w Przygodach na Morzu Żółtym i Saratodze, podobno osobiście lobbował za nią u Davida O. Selznicka. Za swoją kreację McDaniel otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej na rozdaniu nagród Akademii w 1940 roku. Była pierwszą afroamerykańską aktorką nagrodzoną w tej kategorii. Podczas ceremonii, siedziała oddzielnie od innych nominowanych przy osobnym stole ze swoim afroamerykańskim towarzyszem.
Kiedy została skrytykowana przez National Association for the Advancement of Colored People, między innymi, za regularne przyjmowanie ról, które były zgodne ze stereotypami Afroamerykanów w tamtym czasie, McDaniel ripostowała:
„Dlaczego miałabym narzekać na granie pokojówki za tygodniową pensję 700 dolarów? Gdybym tego nie zrobił, byłbym jeden, a moje tygodniowe zarobki wynosiłyby siedem dolarów amerykańskich. („Dlaczego miałabym narzekać, że zarabiam 700 dolarów tygodniowo, grając pokojówkę? Gdybym tego nie zrobiła, zarabiałabym 7 dolarów tygodniowo będąc jedną.”)”
Do swojej śmierci McDaniel pracowała w filmie, radiu i telewizji. Aktorka zdobyła również popularność dzięki swojej głównej roli jako patentowana gosposia Beulah w serialu radiowym o tej samej nazwie od 1947 do 1952 r. Grała również tę postać przez krótki czas pod koniec 1951 r. w serialu telewizyjnym o tej samej nazwie, zanim musiała przejść na emeryturę z powodów zdrowotnych.
Aktorka była kilkakrotnie zamężna. Jej pierwszy mąż zmarł w 1922 r., w roku jej ślubu. W 1938 r. poślubiła Howarda Hickmana; związek zakończył się rozwodem w tym samym roku. Jej trzecim małżeństwem był James Lloyd Crawford w latach 1941-1945, a czwartym Larry Williams w latach 1949-1950. Oba małżeństwa były również rozwiedzione. Rodzeństwo Hattie McDaniel – Sam McDaniel (1886-1962) i Etta McDaniel (1890-1946) również działało jako aktorzy filmowi, ale z mniejszym powodzeniem. Hattie McDaniel zmarła na raka piersi w 1952 roku w wieku 57 lat. W 2006 roku została pośmiertnie wprowadzona do Black Filmmakers Hall of Fame.
W amerykańskim serialu telewizyjnym Hollywood (2020), który m.in. porusza tematy rasizmu, seksizmu i homofobii w fabryce snów z lat 40-tych XX wieku, Hattie McDaniel jest portretowana w roli drugoplanowej przez aktorkę Queen Latifah.
.