8 Farmakologia
Gatifloksacyna weszła na rynek farmaceutyczny Stanów Zjednoczonych w 2000 roku i jest stosowana w leczeniu szerokiego wachlarza zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi. Mechanizm działania gatifloksacyny polega na hamowaniu bakteryjnej gyrazy DNA, która jest niezbędna do replikacji DNA, i zaproponowano, że w proces ten zaangażowane są intermediaty kompleksu metali. Żyraza DNA jest niezbędnym enzymem bakteryjnym, który katalizuje zależne od ATP ujemne zwijanie dwuniciowego zamkniętego, kolistego DNA. Żyraza należy do klasy enzymów znanych jako topoizomerazy, które bior± udział w kontroli topologicznych przej¶ć DNA. Mechanizm, za pomoc± którego gyraza jest w stanie wpływać na stan topologiczny cz±steczek DNA, jest niezwykle interesuj±cy z enzymologicznego punktu widzenia. Ponadto, wiele uwagi poświęcono gyrazie DNA jako wewnątrzkomórkowemu celowi wielu środków przeciwbakteryjnych, jako paradygmatowi dla innych topoizomeraz DNA. Uważa się, że grupa metoksy pośredniczy w wiązaniu kompleksu gyrazy DNA-DNA z kompleksem topoizomerazy DNA i potencjalnie zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia oporności wysokiego poziomu. Gatifloksacyna jest syntetycznym fluorochinolonem o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, aktywnym zarówno wobec organizmów Gram-ujemnych, jak i Gram-dodatnich, i jest stosowana w leczeniu szerokiego zakresu zakażeń .
Naber i wsp. Porównywali MIC gatifloksacyny z MIC gemifloksacyny, moksyfloksacyny, trovafloksacyny, cyprofloksacyny i ofloksacyny, stosując metodę rozcieńczeń agarowych dla 400 uropatogenów wyhodowanych z moczu pacjentów urologicznych z powikłanymi i/lub szpitalnymi zakażeniami dróg moczowych. Kolekcję szczepów stanowiły Enterobacteriaceae (34,5%), enterokoki (31,5%), gronkowce (21,2%) i bakterie niefermentujące (12,8%). Aktywność przeciwbakteryjna trzech nowszych fluorochinolonów (gatifloksacyny, gemifloksacyny i moksyfloksacyny) była podobna, ale wykazywała pewne różnice w zależności od leku. Gemifloksacyna była najbardziej aktywna wobec E. coli, ale mniej wobec P. mirabilis. W tej serii wszystkie izolaty E. coli były hamowane przy MIC 0,25 mg/L gatifloksacyny i moksyfloksacyny oraz przy MIC 0,125 mg/L gemifloksacyny. Rozkład MIC wszystkich fluorochinolonów wykazywał rozkład dwumodalny dla gronkowców, enterokoków i P. aeruginosa. Dwa tryby dla P. aeruginosa wynosiły 1 i 64 mg/L dla gemifloksacyny i moksyfloksacyny oraz 0,5 i 64 mg/L dla gatifloksacyny. W przypadku gronkowców dwa tryby wynosiły 0,125 i 2 mg/l dla gatifloksacyny, 0,03 i 4 mg/l dla gemifloksacyny oraz 0,03 i 2 mg/l dla moksyfloksacyny. Ponadto, dwa tryby dla enterokoków wynosiły 0,25 i 16 mg/l dla gatifloksacyny, 0,06 i 2 mg/l dla gemifloksacyny oraz 0,25 i 8 mg/l dla moksyfloksacyny. W porównaniu z trovafloksacyną wartości MIC były podobne, ale nowsze fluorochinolony były bardziej aktywne niż ciprofloksacyna i ofloksacyna wobec bakterii Gram-dodatnich. Spośród nowszych fluorochinolonów gatifloksacyna miała najwyższy wskaźnik wydalania nerkowego i może być uważana za obiecujący alternatywny środek fluorochinolonowy w leczeniu zakażeń dróg moczowych .
Yamada i wsp. dowiedzieli się, że gatifloksacyna może powodować zarówno hipoglikemię, jak i hiperglikemię zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy. Ostatnio donoszono, że gatifloksacyna stymuluje wydzielanie insuliny poprzez hamowanie ATP-wrażliwych kanałów K + (KATP) w komórkach β trzustki. Hipoglikemia wywołana przez gatifloksacynę jest związana z jednoczesnym stosowaniem sulfonylomoczników i zwykle występuje bezpośrednio po podaniu leku. Stwierdzono, że gatifloksacyna w sposób ostry stymuluje wydzielanie insuliny z wysepek trzustkowych myszy, a glibenklamid wywiera dodatkowy wpływ na wydzielanie insuliny indukowane gatifloksacyną. Jednak rozwój hiperglikemii wywołanej przez gatifloksacynę trwa często kilka dni. Wykazano również, że przewlekłe leczenie gatifloksacyną zmniejsza zawartość insuliny w wysepkach poprzez hamowanie biosyntezy insuliny i może być związane z hiperglikemią wywołaną przez gatifloksacynę. Co więcej, odstawienie gatifloksacyny powoduje poprawę odpowiedzi sekrecyjnej insuliny. Dane te wyjaśniają różne mechanizmy hiperglikemii i hipoglikemii wywołanej przez gatifloksacynę i sugerują, że należy uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi podczas podawania gatifloksacyny, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością nerek, nierozpoznaną cukrzycą lub innymi zaburzeniami metabolicznymi. Ponieważ ryzyko potencjalnie zagrażającej życiu dysglikemii jest zwiększone podczas leczenia gatifloksacyną, wyniki te mają ważne implikacje dla praktyki klinicznej .
Ge i wsp. wykazali, że ponieważ gatifloksacyna moduluje transkrypcję oraz zmniejsza ekspresję i funkcję genu GLUT1 w komórkach HepG2, gatifloksacyna może wywoływać zagrażającą życiu dysglikemię. Białko GLUT1 (ang. facilitated glucose transporter type 1) ulega wszechobecnej ekspresji w wielu tkankach. Zaburzona funkcja białka GLUT1 osłabia ogólnoustrojową kontrolę glikemii i może być przyczyną dysglikemii. W niniejszym badaniu stwierdzono, że pod wpływem gatifloksacyny w stężeniach 3,4 μg/mL (8,4 μM) i 17 μg/mL (42 μM) aktywność promotora GLUT1 była stymulowana odpowiednio 2,8- i 3,8-krotnie. Ekspresja mRNA GLUT1 była zmniejszona o 41% i 31%, a wychwyt glukozy był zmniejszony odpowiednio o 41% i 52%. Wyniki te sugerują, że zaburzona ekspresja genu GLUT1 i funkcja białka mogą leżeć u podstaw dysglikemizującego działania gatifloksacyny .
Drozak i wsp. opisali działanie gatifloksacyny w izolowanych hepatocytach królika i kanalikach kory nerki poprzez pomiar aktywności glukoneogenezy, procesu, który utrzymuje homeostazę glukozy w całym organizmie. Dane wykazały, że w kanalikach kory nerki po zastosowaniu gatifloksacyny w dawce do 100 μM następowała wyraźna kumulacja leku w środowisku wewnątrzkomórkowym i spadek szybkości tworzenia glukozy z pirogronianu o 20-50%. Gatifloksacyna nie wpływała na tempo glukoneogenezy z alaniny + glicerolu + oktanianu lub asparaginianu + glicerolu + oktanianu. W stężeniach od 25 do 200 μM lek zmniejszał mitochondrialną konsumpcję tlenu o 20-45% przy udziale pirogronianu + jabłczanu i ADP. Podobnie jak w przypadku α-cyano-4-hydroksycynamonu (dobrze poznanego inhibitora mitochondrialnego transportera pirogronianu), gatifloksacyna zmniejszała wychwyt pirogronianu przez mitochondria zarówno nerkowe, jak i wątrobowe. Hamujące działanie gatifloksacyny było mniej wyraźne w hepatocytach, a redukcja zależnego od pirogronianu powstawania glukozy i oddychania mitochondrialnego była nie większa niż 25%. Antybiotyk nie miał wpływu na mitochondrialną konsumpcję tlenu z glutaminianem + jabłczanem ani w mitochondriach kory nerek, ani w mitochondriach wątroby. Zróżnicowana zależność substratowa działania gatifloksacyny na glukoneogenezę i oddychanie mitochondrialne w połączeniu ze zmniejszeniem wychwytu pirogronianu przez mitochondria sugeruje, że hamujące działanie tego leku na glukoneogenezę może wynikać z upośledzenia transportu pirogronianu do mitochondriów.
Bharal i wsp. oceniali efekty neurologiczne i neurobehawioralne gatifloksacyny po jej doustnym podaniu w dwóch dawkach (25 i 50 mg/kg przez 7 i 14 dni) u myszy. Parametrami neurobehawioralnymi stosowanymi w krótkoterminowym, 7-dniowym badaniu były: drgawki wywołane pentylenotetrazolem, test wymuszonego pływania, uniesiony test plus-maze, spontaniczne zachowanie naprzemienne i test rotarod. Natomiast w badaniu długoterminowym, 14-dniowym, wykonano tylko test pentylenotetrazolu i test rotaradowy. Wyniki wykazały prokonwulsyjne działanie gatifloksacyny (50 mg/kg) w teście drgawek indukowanych pentylenotetrazolem zarówno po krótko-, jak i długotrwałym podawaniu, a w obu dawkach wykazywała działanie lękotwórcze. Jednakże w obu dawkach gatifloksacyna nie wykazywała wpływu na pamięć i nastrój, a lek nie wykazywał działania w testach zachowania naprzemiennego i pływania wymuszonego. W badaniu długoterminowym gatifloksacyna w dawce 50 mg/kg, p.o. wywoływała efekt upośledzający chwytność dopiero po 14 dniach podawania. Wyniki te wskazują, że gatifloksacyna ma działanie prokonwulsyjne i anksjogenne, ale nie ma wpływu na nastrój i pamięć. Długotrwałe podawanie gatifloksacyny przez 14 dni spowodowało zmniejszenie siły chwytu i upośledzenie ruchów u myszy .
Riahi i wsp. podjęli próbę lepszego zrozumienia fizykochemicznych interakcji pomiędzy nowym lekiem przeciwnowotworowym, gatifloksacyną, a DNA. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne leku, jak również mechanizm, w jaki oddziałuje on z DNA, powinno się w końcu być w stanie przeprowadzić racjonalne projektowanie nowych leków przeciwnowotworowych lub przeciwwirusowych. Modelowanie molekularne kompleksu utworzonego pomiędzy gatifloksacyną a DNA wykazało pełną zdolność leku do udziału w tworzeniu stabilnego miejsca interkalacji. Geometrie molekularne gatifloksacyny i zasad DNA (adeniny, guaniny, cytozyny i tyminy) zostały zoptymalizowane za pomocą metody B3LYP/6-31G. Właściwości izolowanego miejsca interkalatora oraz jego oddziaływania stosowe z parami zasad adenina/tymina (AT) i guanina/cytozyna (GC) badano metodą DFTB (przybliżona wersja metody DFT rozszerzona o energię dyspersji londyńskiej). Stwierdzono, że energie stabilizacji B3LYP/6-31G wynoszą – 26,99 kcal/mol dla interkalatora AT-gatifloksacyny i – 37,62 kcal/mol dla interkalatora GC-gatifloksacyny. Stwierdzono, że energia dyspersji i oddziaływanie elektrostatyczne przyczyniają się do stabilności kompleksów interkalator/para zasad DNA .