Analgetyki adiuwantowe to leki, które nie są stosowane przede wszystkim jako analgetyki, ale mogą wywoływać analgezję w niektórych rodzajach bólu. Analgetyki adiuwantowe mogą być podawane razem z analgetykami nieopioidowymi i opioidowymi na każdym stopniu drabiny analgetycznej WHO. Powinny być one podawane, gdy istnieją dodatkowe lub specyficzne wskazania, ale nie powinny być stosowane jako substytut dokładnego leczenia opioidami i lekami nieopioidowymi. Analgetyki adiuwantowe można podzielić na grupy w zależności od rodzaju bólu, który ma być leczony: ciągły ból neuropatyczny lub lancinujący ból neuropatyczny, ból podtrzymywany współczulnie, ból kostny oraz leki do stosowania uniwersalnego. Do leków adiuwantowych stosowanych w ciągłym bólu neuropatycznym należą środki znieczulenia miejscowego, klonidyna, kapsaicyna i leki przeciwdepresyjne. Najlepiej przebadaną grupą są trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, dlatego są one lekami z wyboru. Efekt przeciwbólowy jest prawdopodobnie uzyskiwany poprzez zwiększenie stężenia przekaźników w szlakach modulujących ból. Występuje to przy dawkach niższych niż niezbędne w leczeniu depresji. Działania antycholinergiczne, ostra jaskra, zaparcia, niedociśnienie ortostatyczne i zaburzenia rytmu serca to działania niepożądane, które obserwuje się głównie w przypadku leków z grupy amin trzeciorzędowych i rzadziej w przypadku związków z grupy amin drugorzędowych. Aby uniknąć tych działań niepożądanych, dawki początkowe powinny być małe. Środki znieczulenia miejscowego są stosowane rzadziej, ze względu na dużą częstość występowania działań niepożądanych (szczególnie w przypadku tokainidu, flekainidu). Opisywano jednak działanie przeciwbólowe w bólu neuropatycznym, prawdopodobnie w wyniku stabilizacji błony i zmniejszenia zaburzonego przewodzenia sygnałów. Meksyletyna jest uważana za najbezpieczniejszy środek miejscowo znieczulający i powinna być stosowana początkowo w małych dawkach (100-150 mg/d). Jeśli nie wystąpią działania niepożądane, dawki można stopniowo zwiększać aż do 900 mg/d. Środki miejscowo znieczulające są wskazane w leczeniu silnego bólu neuropatycznego; leczenie to jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca. W bólu neuropatycznym opornym na leczenie opioidami można próbować stosować klonidynę systemowo lub domózgowo. Podobnie jest z miejscowym stosowaniem kapsaicyny w niektórych rodzajach bólu. Lancinating neuropathic pain is an indication for anticonvulsant drugs. Karbamazepina, klonazepam, walproinian i fenytoina wydają się zmniejszać nieprawidłowe przewodzenie sygnałów w uszkodzonych nerwach w sposób podobny do hamowania aktywności epileptycznej w mózgu. Powszechne działania niepożądane obejmują uspokojenie, zawroty głowy i nudności. Bardziej niepokojące są poważniejsze działania niepożądane, takie jak depresja szpiku kostnego (karbamazepina) i hepatotoksyczność (fenytoina, walproinian). Niskie dawki początkowe i stopniowe zwiększanie dawki, powtarzanie morfologii krwi i monitorowanie stężenia leku w osoczu są pomocne w rozpoznawaniu i unikaniu tych działań niepożądanych. Baclofen, agonista GABA stosowany głównie w spastyczności, jest skuteczny w leczeniu neuralgii nerwu trójdzielnego i jest często stosowany w leczeniu lancinującego bólu niespecyficznego pochodzenia. Dawka początkowa wynosi 10-15 mg/d, a następnie zwiększa się do 30-90 mg/d lub więcej. Jeśli blokada neuronalna nie zmniejsza w wystarczającym stopniu bólu podtrzymywanego współczulnie, można zastosować specyficzne adiuwanty. Leki sympatykolityczne, np. fenoksybenzamina (60-120 mg/d) lub prazosyna, mogą być podawane u chorych bez istotnych zaburzeń funkcji układu sercowo-naczyniowego. Istnieją eksperymentalne dowody na udział kanałów wapniowych w nocycepcji, a także wykazano korzystny efekt kliniczny nifidepiny w odruchowej dystrofii współczulnej (reflex sympathetic dystrophy – RDS). Bóle kostne są częste u chorych na nowotwory i często mogą być skutecznie leczone niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Bifosfoniany (etidronian, klodronian, pochodne pamidronianu) również wykazują działanie przeciwbólowe u chorych z przerzutami do kości. Różnice pomiędzy poszczególnymi związkami nie zostały jednak jeszcze jednoznacznie ocenione. Nadal trwają prace nad silnymi i specyficznymi radioizotopami, a stosowanie kalcytoniny w bólach kostnych jest uważane za kontrowersyjne.