Abstract
Background. Zbadanie wyników leczenia pozamacicznej choroby Pageta (EMPD) u etnicznych Chińczyków. Metody. W latach 1990-2010 dokonano przeglądu pacjentów leczonych z powodu EMPD. Dane analizowano retrospektywnie. Wyniki. Czterdziestu ośmiu pacjentów poddano resekcji chirurgicznej. Odsetek nawrotów miejscowych wynosił 14,6%. Ubytki poresekcyjne były naprawiane za pomocą pierwotnego zamknięcia (8,3%), przeszczepu skóry częściowej grubości (72,9%) lub płatów miejscowych/regionalnych (18,8%). Inwazję skórną stwierdzono u 9 pacjentów (18,8%). Siedmiu chorych (14,6%) miało przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych (jednocześnie z operacją, ; po operacji, ), a 3 chorych (6,3%) miało przerzuty systemowe po operacji. Obecność inwazji skórnej wiązała się z istotnie większą częstością występowania regionalnych węzłów chłonnych i przerzutów systemowych. Częstość występowania towarzyszących wewnętrznych nowotworów złośliwych wynosiła 8,3%. Wnioski. Podstawowym sposobem leczenia EMPD jest leczenie chirurgiczne. Patologiczna inwazja skórna zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów zarówno do regionalnych węzłów chłonnych, jak i przerzutów systemowych. Związek z wewnętrzną złośliwością uzasadnia wykonanie przedoperacyjnego badania endoskopowego u wszystkich chorych.
1. Wstęp
Wewnętrzna choroba Pageta jest rzadkim rakiem śródnabłonkowym skóry z gruczołami apokrynowymi. Do najczęściej występujących lokalizacji anatomicznych należą moszna, prącie, srom oraz okolica krocza i otrzewnej. Opisywano również inne, rzadsze lokalizacje, takie jak powieki, pachy i przewód słuchowy zewnętrzny. Istnieją opisy przypadków ektopowego EMPD występującego w miejscach pozbawionych gruczołów apokrynowych, ale są one niezwykle rzadkie
W większości przypadków choroba jest ograniczona do naskórka. Wiadomo jednak, że EMPD ma potencjał do inwazji skórnej. Ponadto, jedną z najbardziej interesujących cech EMPD pozostaje jej związek z leżącymi u jej podłoża wewnętrznymi nowotworami złośliwymi. Dane w piśmiennictwie pochodzą jedynie z małych serii i opisów przypadków, zwłaszcza dotyczących pacjentów z Chin.
2. Materiały i metody
Pomiędzy czerwcem 1990 a czerwcem 2010 roku dokonano przeglądu wszystkich pacjentów z EMPD, leczonych w Division of Plastic and Reconstructive Surgery, Department of Surgery, Queen Mary Hospital. Rozpoznanie potwierdzono badaniem histologicznym wycinków z biopsji nacięcia. U wszystkich chorych przed operacją wykonywano badanie ultrasonograficzne regionalnych dróg odpływu chłonki, a w przypadku podejrzenia powiększenia węzłów chłonnych wykonywano cytologię aspiracyjną cienkoigłową. Szczególną uwagę zwracano na objawy ewentualnych towarzyszących nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego. Przedoperacyjnie wykonywano rutynowe badania endoskopowe w celu wykluczenia nowotworu leżącego u podłoża choroby.
Wszystkich chorych leczono chirurgicznie poprzez resekcję w znieczuleniu ogólnym. Zmiany o dobrze zdefiniowanych granicach były resekowane z 2 cm marginesem. W przypadku guzów o niewyraźnych granicach stosowano 3 cm marginesy resekcji. U wszystkich pacjentów zastosowano technikę śródoperacyjnego zamrożonego wycinka, aby potwierdzić brak marginesów, a resekcję kontynuowano do momentu uzyskania negatywnego wyniku wszystkich marginesów resekcji. Powstałe rany były naprawiane poprzez pierwotne zamknięcie, przeszczep skóry o rozległej grubości lub miejscową/regionalną rekonstrukcję płata, zgodnie z zaleceniami. Regionalne usunięcie węzłów chłonnych wykonywano tylko w przypadku obecności cytologicznie potwierdzonych przerzutów do węzłów chłonnych. Po operacji wszyscy pacjenci byli regularnie kontrolowani w poradni przez doświadczonych chirurgów w celu wykrycia ewentualnego nawrotu loko-regionalnego lub przerzutów systemowych.
Dane zostały zebrane z dokumentacji medycznej i przeanalizowane retrospektywnie. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu Statistical Package for the Social Sciences (Windows wersja 18.0). Wartość < 0,05 uznawano za istotną statystycznie.
3. Wyniki
W okresie od czerwca 1990 roku do czerwca 2010 roku do leczenia EMPD skierowano 48 pacjentów. Wśród nich było 41 mężczyzn i 7 kobiet. Wiek w chwili zgłoszenia wahał się od 51 do 89 lat, a średnia wieku wynosiła 70 lat. Najczęstszym objawem klinicznym była zmiana rumieniowa (), następnie owrzodzenie (), powiększenie węzłów chłonnych pachwinowych () i masa skórna (). Regionami, w których występowały zmiany były: okolica moszny (), okolica krocza (), pachy () i górna ściana brzucha (). Wszyscy pacjenci zgłaszali się początkowo do lekarzy ogólnych, dermatologów lub urologów, przy czym tylko 2 pacjentów miało prawidłowo postawioną diagnozę i zostali natychmiast skierowani do nas. Pozostali pacjenci byli błędnie diagnozowani jako cierpiący na inne schorzenia dermatologiczne, dopóki późniejsza biopsja zmiany nie ujawniła prawdziwego rozpoznania. Najczęstszą błędną diagnozą był wyprysk (82%), następnie kontaktowe zapalenie skóry (12%), infekcja grzybicza (5%) i choroba Bowena (1%). Czas zwłoki przed postawieniem prawidłowej diagnozy wahał się od 6 do 48 miesięcy, z medianą 10 miesięcy.
Zabieg operacyjny przeprowadzono w znieczuleniu ogólnym. Wszystkie zmiany skórne były wycinane do czasu, gdy badanie mrożonych wycinków wszystkich marginesów resekcji było negatywne. U jednego chorego stwierdzono przerzutowe powiększenie węzłów chłonnych w pachwinie i wykonano jednoczesną dysekcję węzłów chłonnych. Pierwotne zamknięcie ubytku skórnego uzyskano tylko w 8,3% operacji. Rekonstrukcja za pomocą przeszczepów skóry o częściowej grubości była wymagana w 72,9%, a płaty miejscowe/regionalne w 18,8% przypadków.
Zaobserwowaliśmy 5 przypadków (10,4%), w których początkowe raporty z zamrożonych wycinków były negatywne, ale późniejsze końcowe wyniki sekcji parafinowych były pozytywne. Zaproponowano kolejne reoperacje, ale tylko jeden z naszych pacjentów zgodził się na reoperację. Pozostałych czterech pacjentów rozwinęło następnie nawrót miejscowy, podczas gdy operowany pacjent pozostał wolny od choroby po operacji.
Ogólny wskaźnik nawrotu miejscowego wynosił 14,6%. Wszyscy byli leczeni metodą chirurgicznego ratowania. Czas do wystąpienia wznowy miejscowej wahał się od 10 do 60 miesięcy, z medianą wynoszącą 24 miesiące. Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy nawrotem miejscowym a dodatnimi marginesami resekcji przy pierwotnej operacji (). Nie było to jednak związane ze zmniejszonym przeżyciem ().
U dziewięciu chorych (18,8%) stwierdzono histologiczne dowody na inwazję skórną. Jednak choroba inwazyjna nie była związana ze zwiększoną szansą na wznowę miejscową ().
Siedmiu pacjentów (14,6%) rozwinęło regionalne przerzuty do węzłów chłonnych, wśród których, sześciu miało zmiany pierwotne wykazujące histologiczne dowody inwazji skórnej. Jeden z pacjentów miał przerzuty węzłowe w momencie prezentacji, podczas gdy u pozostałych rozwinęły się przerzuty limfatyczne po pierwotnej operacji. U wszystkich wykonano dyssekcję węzłów chłonnych, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego stwierdzono również przerzuty systemowe. Czterech pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych ostatecznie zmarło z powodu choroby. Stwierdzono istotny statystycznie związek między przerzutami do węzłów chłonnych a inwazją skórną () oraz śmiertelnością z powodu choroby ().
Trzech chorych (6,7%) rozwinęło przerzuty systemowe (wątroba, kości). U jednego z nich rok po pierwotnej operacji stwierdzono zajęcie regionalnych węzłów chłonnych oraz liczne przerzuty do wątroby, a u pozostałych 2 chorych 3 lata po pierwotnym leczeniu pojawiły się przerzuty do kości. Wszyscy oni zmarli w późniejszym okresie z powodu choroby. Zależność między przerzutami systemowymi a inwazją skórną osiągnęła istotność statystyczną ().
Sześciu pacjentów (przerzuty węzłowe, ; przerzuty systemowe, ; przerzuty węzłowe i systemowe, ) w naszej serii ostatecznie zmarło z powodu choroby, a wszyscy z nich mieli guzy wykazujące inwazję skórną. Śmiertelność wśród pacjentów z inwazją skórną wynosiła 66,7%. W tabeli 1 podsumowano związek między inwazją skórną a nawrotem miejscowym po operacji, a także przerzutami węzłowymi/systemowymi i śmiertelnością z powodu choroby.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Czterech pacjentów (8,3%) miało towarzyszące wewnętrzne nowotwory złośliwe w czasie badania zmiany skórnej. U dwóch pacjentów stwierdzono EMPD w okolicy odbytu, a w badaniu kolonoskopowym raka okrężnicy. Wykonano szerokie wycięcie zmiany okołoodbytniczej wraz z kolektomią. U pozostałych chorych stwierdzono EMPD w okolicy penoscrotalnej, a w biopsji transrektalnej potwierdzono raka gruczołu krokowego. Wykonano wycięcie zmiany skórnej i prostatektomię. Jednak u jednego z nich 3 lata później pojawiły się przerzuty do kości, a następnie nastąpił zgon z powodu choroby. U żadnego z naszych pacjentów nie rozpoznano wewnętrznego nowotworu złośliwego po wstępnym badaniu.
4. Dyskusja
Pozamaciczna choroba Pageta jest rzadkim gruczolakorakiem śródnabłonkowym. Został on pierwotnie opisany przez Crockera w 1888 roku, czternaście lat po opisaniu przez Sir Jamesa Pageta choroby Pageta sutka. Występuje w obszarach ciała, w których obecne są gruczoły apokrynowe (ryc. 1). Klinicznie często naśladuje łagodne, zapalne stany dermatologiczne, dlatego nierzadko dochodzi do opóźnienia rozpoznania do czasu, gdy kolejna biopsja wycinająca potwierdzi prawdziwą tożsamość zmiany. Z literatury wynika, że opóźnienie to może wynosić nawet 5-10 lat. Mediana czasu opóźnienia przed skierowaniem na leczenie w naszej serii wynosi 10 miesięcy. Podkreśla to potrzebę świadomości istnienia tego schorzenia wśród lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, szczególnie w przypadku zmian występujących w regionach wysokiego ryzyka, które nie reagują na leczenie miejscowe. Należy wykonać biopsję każdej podejrzanej zmiany, aby umożliwić wczesne skierowanie do doświadczonych chirurgów.
(Po lewej) EMPD okolicy prącia. (Po prawej) EMPD w okolicy pachowej. Choroba zwykle objawia się jako rumieniowa, „płaczliwa” zmiana, która często naśladuje łagodne zapalne stany dermatologiczne, takie jak wyprysk.
Leczeniem z wyboru jest całkowita chirurgiczna resekcja. Pierwotne zamknięcie powstałego ubytku jest możliwe tylko w 8,3% przypadków (ryc. 2). Większość ran wymagała rekonstrukcji przy użyciu przeszczepu skóry (Rycina 3) lub płata miejscowego/regionalnego (Rycina 4). Zakres resekcji chirurgicznej jest ustalany na podstawie śródoperacyjnej techniki mrożenia. Jednak nie zawsze jest ona wiarygodna. Istnieją doniesienia wskazujące, że izolowane komórki nowotworowe mogą wykraczać daleko poza obszar widocznej demarkacji w nieregularnym wzorze. Zaobserwowaliśmy 5 przypadków (10,4%) rozbieżności pomiędzy wynikami sekcji mrożonej i końcowej parafinowej. Można to wytłumaczyć faktem, że prawidłowe rozpoznanie może być często postawione dopiero po dokładnej ocenie morfologii z pomocą panelu markerów immunohistochemicznych. Udoskonalamy naszą technikę pobierania wycinków mrożonych, przesyłając ciągły pierścień tkanki na obwodzie, a także całą warstwę tkanki u podstawy ubytku chirurgicznego, zmniejszając w ten sposób prawdopodobieństwo błędu pobrania próbki. Inne techniki, takie jak chirurgia mikrograficzna Mohsa, mogą przyczynić się do poprawy dokładności mapowania choroby.
(Po lewej) Mały guz obejmujący okolicę prącia. Zmiana została wycięta z 2 cm marginesem. (Po prawej) Pierwotne zamknięcie powstałego ubytku było możliwe z wykorzystaniem zbędnej skóry moszny.
(Powyżej, po lewej) Duży guz obejmujący okolicę moszny. (Powyżej, po prawej) Lecznicza resekcja zmiany wymagała wycięcia do poziomu korony żołędzi prącia. (Poniżej, po lewej) Powstały ubytek był zbyt duży do pierwotnego zamknięcia. (Poniżej, po prawej) Zamknięcie ubytku uzyskano poprzez mobilizację skóry górnej części uda oraz przeszczep skóry o częściowej grubości nad trzonem prącia.
(Powyżej, po lewej) EMPD obejmujący okolicę łonową. (Powyżej, po prawej) Po resekcji powstały ubytek o wymiarach 10 × 12 cm z odsłoniętym leżącym poniżej ramieniem kości łonowej. (Poniżej, po lewej) Pedicled anterolateral thigh perforator flap was harvested based on the perforators arising from the descending branch of lateral circumflex femoral artery. Następnie płat przeszedł przez tunel podskórny, aby dotrzeć do ubytku w okolicy łonowej. (Poniżej, po prawej) Płat po wstawieniu i ubytek dawcy na lewym udzie został zamknięty pierwotnie.
Odsetek nawrotów miejscowych w naszej serii wynosił 14,6%, co jest porównywalne z podawanym w literaturze zakresem od 21% do 61%. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu wynosiła 24 miesiące, przy czym jeden nawrót wystąpił 60 miesięcy po pierwotnej operacji. Długoterminowa obserwacja po operacji jest zatem konieczna w celu wykrycia ewentualnego nawrotu.
Wiadomo, że podgrupa pacjentów może wykazywać inwazję skórną. Nie jest jasne, czy te formy są tą samą chorobą w różnych stadiach rozwoju, czy też reprezentują różne jednostki chorobowe. W naszej serii, dziewięciu pacjentów (18,8%) miało dowody na inwazję skórną w badaniu histologicznym. Sześciu z nich rozwinęło przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych, a czterech z nich ostatecznie zmarło z powodu choroby. U pozostałego chorego z chorobą inwazyjną stwierdzono przerzuty do kości, a następnie jego zgon. Rokowanie u chorych z chorobą inwazyjną było złe, a śmiertelność wynosiła 66,7%. Stwierdzono istotną statystycznie zależność między inwazją skórną a przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych (), a także przerzutami systemowymi (). Nie jest to trudne do zrozumienia, gdyż w skórze właściwej znajdują się liczne naczynia limfatyczne i krwionośne, które stanowią drogi przerzutowania komórek nowotworowych. Z drugiej strony, inwazja skóry właściwej nie zwiększa ryzyka nawrotu miejscowego () w naszej serii. Jest to sprzeczne z wynikami badań Lai i wsp. , którzy uważają, że wznowa miejscowa jest bezpośrednio związana z patologiczną głębokością inwazji. Nieodpowiednia resekcja chirurgiczna z zajęciem marginesów znacznie zwiększa jednak szansę na wystąpienie wznowy miejscowej (). Mimo że nawrót miejscowy nie był związany ze skróceniem czasu przeżycia, dalsze leczenie operacyjne jest wskazane w celu kontroli objawów. Ponadto nadal nie ma pewności, czy długo utrzymująca się miejscowa choroba nawrotowa przekształci się w postać inwazyjną.
EMPD może być związana z występowaniem raka odbytu i jelita grubego w przypadku zmian okołoodbytniczych oraz nowotworów układu moczowo-płciowego w przypadku zmian penoscrotalnych. Częstość występowania EMPD w literaturze zachodniej wahała się od 18% do 37%. Wydaje się jednak, że częstość występowania nowotworów złośliwych u Azjatów jest konsekwentnie niższa niż u osób rasy kaukaskiej. W naszej serii częstość występowania wynosiła 8,3%. Niemniej jednak, ponieważ te wewnętrzne nowotwory złośliwe mogą pozostać bezobjawowe w momencie rozpoznania zmiany skórnej, rutynowe badanie endoskopowe powinno być wykonane przed operacją. Dalsza i kolejna endoskopia może być konieczna tylko w wybranej grupie chorych z podejrzanymi objawami.
5. Wnioski
Leczeniem z wyboru w przypadku EMPD pozostaje wczesna diagnostyka, a następnie lecznicza resekcja i rekonstrukcja. Inwazja skórna wiąże się z gorszym rokowaniem. Mimo że związek z wewnętrznym nowotworem złośliwym wydaje się być mniejszy u Azjatów, rutynowe przedoperacyjne badanie endoskopowe powinno być wykonywane u każdego pacjenta, a kontrolna endoskopia zarezerwowana dla wybranych przypadków z podejrzanymi objawami.