Exforge HCT

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanism Of Action

Składniki czynne preparatuExforge HCT celują w 3 oddzielne mechanizmy biorące udział w regulacji ciśnienia krwi.W szczególności, amlodypina blokuje kurczliwe działanie wapnia na komórki mięśni gładkich serca i naczyń; walsartan blokuje skurcz naczyń i zatrzymujące sód działanie angiotensyny II na komórki serca, mięśni gładkich naczyń, nadnerczy i nerek; a hydrochlorotiazyd bezpośrednio promuje wydalanie sodu i chlorku w nerkach, prowadząc do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Bardziej szczegółowy opis mechanizmu działania każdego z poszczególnych składników znajduje się poniżej.

Amlodypina

Amlodypina jest dihydropirydynowym blokerem kanału wapniowego, który hamuje transmembranowy napływ jonów wapnia do mięśni gładkich naczyń i mięśnia sercowego. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina wiąże się zarówno z dihydropirydynowymi, jak i niedihydropirydynowymi miejscami wiążącymi.Procesy skurczowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń są zależne od przepływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do tych komórek przez specyficzne kanały jonowe. Amlodypina selektywnie hamuje napływ jonów wapnia przez błony komórkowe, wywierając większy wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Ujemne działanie inotropowe można wykryć w badaniach in vitro, ale takiego działania nie zaobserwowano u nieuszkodzonych zwierząt w dawkach terapeutycznych. Amlodypina nie ma wpływu na stężenie wapnia w surowicy. W fizjologicznym zakresie pH amlodypina jest związkiem zjonizowanym (pKa=8,6), a jej kinetyczna interakcja z receptorem kanału wapniowego charakteryzuje się stopniowym tempem asocjacji i dysocjacji z miejscem wiązania z receptorem, co skutkuje stopniowym początkiem działania.

Amlodypina jest lekiem rozszerzającym naczynia tętnicze, który działa bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i obniżenie ciśnienia krwi.

Walsartan

Angiotensyna II powstaje z angiotensyny I w reakcji katalizowanej przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE, kininaza II). Angiotensyna II jest głównym czynnikiem zwiększającym ciśnienie w układzie renina-angiotensyna, z efektami, które obejmują zwężenie naczyń, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, stymulację serca i reabsorpcję sodu przez nadnercza. Walsartan blokuje wazokonstrykcyjne i wydzielające aldosteron działanie angiotensyny II poprzez selektywne blokowanie wiązania angiotensyny II z receptorem AT1 w wielu tkankach, takich jak mięsień gładki naczyń krwionośnych i nadnercza. Jego działanie jest zatem niezależne od szlaków syntezy angiotensyny II.

W wielu tkankach znajduje się również receptor AT2, ale nie wiadomo, czy AT2 jest związany z homeostazą układu sercowo-naczyniowego. Walsartan ma znacznie większe powinowactwo (około 20000-krotne) do receptora AT1 niż do receptora AT2. Zwiększone stężenie angiotensyny w osoczu po blokadzie receptora AT1 walsartanem może stymulować odblokowany receptor AT2. Podstawowy metabolit walsartanu jest zasadniczo nieaktywny z powinowactwem do receptora AT1 około jednej-200-tej powinowactwa samego walsartanu.

Blokada układu renina-angiotensyna za pomocą inhibitorów ACE, które hamują biosyntezę angiotensyny II z angiotensyny I, jest szeroko stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE hamują również degradację bradykininy, która to czynność jest również katalizowana przez ACE. Ponieważ walsartan nie hamuje ACE (kininazy II), nie wpływa na odpowiedź na bradykininę. Nie wiadomo jeszcze, czy ta różnica ma znaczenie kliniczne. Walsartan nie wiąże się lub nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych, o których wiadomo, że są ważne w regulacji układu sercowo-naczyniowego.

Blokada receptora angiotensyny II hamuje ujemne regulacyjne sprzężenie zwrotne angiotensyny II na wydzielanie reniny, ale wynikające z tego zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia angiotensyny II w krążeniu nie przezwycięża wpływu walsartanu na ciśnienie krwi.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Tiazydy wpływają na nerkowe kanalikowe mechanizmy reabsorpcji elektrolitów, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych. Pośrednio, moczopędne działanie hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia aktywności plazminowej, zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększenia utraty potasu z moczem i zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Związek renina-aldosteron jest pośredniczony przez angiotensynę II, dlatego jednoczesne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II ma tendencję do odwracania utraty potasu związanej z tymi lekami moczopędnymi.

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydów jest nieznany.

Dynamika działania

Wykazano, że produkt leczniczy Exforge HCT jest skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi. Trzy składniki produktu Exforge HCT (amlodypina, walsartan, hydrochlorotiazyd) obniżają ciśnienie krwi poprzez uzupełniające się mechanizmy, z których każdy działa w odrębnym miejscu i blokuje różne szlaki efektorowe. Farmakodynamika każdego z poszczególnych składników została opisana poniżej.

Exforge HCT nie był badany we wskazaniach innych niż nadciśnienie tętnicze.

Amlodypina

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w pozycji stojącej i leżącej.Tym obniżeniom ciśnienia tętniczego nie towarzyszą istotne zmiany częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu przy przewlekłym dawkowaniu. Chociaż ostre dożylne podawanie amlodypiny zmniejsza ciśnienie tętnicze i zwiększa częstość akcji serca w badaniach hemodynamicznych u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, przewlekłe doustne podawanie amlodypiny w badaniach klinicznych nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca lub ciśnienia tętniczego u normotensyjnych pacjentów z dławicą piersiową.

Przy przewlekłym, raz na dobę podawaniu, skuteczność przeciwnadciśnieniowa utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Stężenia w osoczu korelują z działaniem leku zarówno u młodych, jak i u starszych pacjentów. Wielkość obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą amlodypiny jest również skorelowana z wysokością ciśnienia przed leczeniem; tak więc u osób z umiarkowanym nadciśnieniem (ciśnienie rozkurczowe 105-114 mmHg) reakcja była o około 50% większa niż u pacjentów z łagodnym nadciśnieniem (ciśnienie rozkurczowe 90-104 mmHg).U osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym nie wystąpiła istotna klinicznie zmiana ciśnienia tętniczego (+1/-2 mmHg).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodowały zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej i efektywnego nerkowego przepływu osocza bez zmiany frakcji filtracyjnej lub białkomoczu.

Amlodypina nie zmienia czynności węzła przedsionkowo-komorowego ani przewodnictwa przedsionkowo-komorowego u zwierząt i ludzi. U pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dożylne podanie dawki 10 mg nie zmieniało istotnie przewodzenia A-H i HV oraz czasu powrotu węzła zatokowego po stymulacji. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów otrzymujących amlodypinę i jednocześnie beta-blokery. W badaniach klinicznych, w których amlodypina była podawana w skojarzeniu z beta-blokerami pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową, nie obserwowano niekorzystnego wpływu na parametry elektrokardiograficzne (EKG). W badaniach klinicznych z udziałem samych pacjentów z dławicą piersiową leczenie amlodypiną nie powodowało zmian odstępów w zapisie EKG ani zwiększenia stopnia blokady AV.

Amlodypina ma wskazania inne niż nadciśnienie tętnicze, które są opisane w pełnej informacji o produkcie leczniczym.

Walsartan

Walsartan hamuje efekt presyjny wlewów angiotensyny II. Doustna dawka 80 mg hamuje efekt presyjny o około 80% w szczytowym momencie, z około 30% inhibicją utrzymującą się przez 24 godziny. Brak jest informacji na temat działania większych dawek.

Unieważnienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II powoduje 2-3-krotny wzrost stężenia reniny w osoczu i w konsekwencji wzrost stężenia angiotensyny II w osoczu u pacjentów z nadciśnieniem. Po podaniu walsartanu obserwowano minimalne zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu; obserwowano bardzo niewielki wpływ na stężenie potasu w surowicy.

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym samoistnym powoduje znaczne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej, leżącej i stojącej, zwykle z niewielkimi zmianami ortostatycznymi lub bez takich zmian.

Walsartan ma inne wskazania niż nadciśnienie tętnicze, które są opisane w pełnej informacji o produkcie leczniczym.

Hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, osiąga szczyt po około 4 godzinach i trwa około 6 do 12 godzin.

Farmakokinetyka

Exforge HCT

Po doustnym podaniu produktu Exforge HCT u zdrowych osób dorosłych, szczytowe stężenia amlodypiny, walsartanu i HCTZ w osoczu osiągane są odpowiednio po około 6 godzinach, 3 godzinach i 2 godzinach. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny, walsartanu i HCTZ z produktu Exforge HCT są takie same jak w przypadku podawania w pojedynczych dawkach.

Dostępność biologiczna amlodypiny, walsartanu i HCTZ nie uległa zmianie, gdy produkt Exforge HCT podawano z pokarmem. Exforge HCT może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia.

Amlodypina

Szczytowe stężenia amlodypiny w osoczu osiągane są po 6 do 12 godzinach od podania samej amlodypiny.Bezwzględną biodostępność oszacowano na 64% do 90%. Pozorna objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21 l/kg. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym około 93% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) przekształcana do nieaktywnych metabolitów na drodze metabolizmu wątrobowego, przy czym 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.

Eliminacja amlodypiny z osocza jest dwufazowa, a końcowy okres półtrwania eliminacji wynosi około 30-50 godzin. Stężenie amlodypiny w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 7 do 8 dniach kolejnego codziennego dawkowania.

Walsartan

Po doustnym podaniu samego walsartanu szczytowe stężenie walsartanu w osoczu jest osiągane w ciągu 2 do 4 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi około 25% (zakres od 10% do 35%).

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 17 L, co wskazuje na to, że walsartan nie ulega intensywnej dystrybucji do tkanek. Walsartan jest w wysokim stopniu związany z białkami surowicy (95%), głównie z albuminami surowicy.

Walsartan wykazuje kinetykę rozkładu dwuksponencjalnego po podaniu dożylnym ze średnim okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 6 godzin. Odzysk jest głównie w postaci niezmienionego leku, a tylko około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. Głównym metabolitem, stanowiącym około 9% dawki, jest 4-hydroksywalerian walerianu. Badania metabolizmu in vitro z udziałem rekombinowanych enzymów CYP450 wykazały, że za powstawanie walerylo-4-hydroksywalsartanu odpowiedzialny jest izoenzym CYP2C9.Walsartan nie hamuje izozymów CYP450 w stężeniach istotnych klinicznie. Interakcje między walsartanem a podawanymi jednocześnie lekami, w których pośredniczy CYP450, są mało prawdopodobne ze względu na niewielki zakres metabolizmu.

Walsartan podawany w postaci roztworu doustnego jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i moczem (około 13% dawki). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 L/h, a jego klirens nerkowy 0,62 L/h (około 30% całkowitego klirensu).

Hydrochlorotiazyd

Oszacowana całkowita dostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi około 70%.Szczytowe stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu spożywania posiłków na biodostępność hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z albuminami (40% do 70%) i ulega dystrybucji do erytrocytów. Po podaniu doustnym stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu zmniejsza się w sposób wykładniczy, ze średnim okresem półtrwania dystrybucji wynoszącym około 2 godziny i okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 10 godzin.

Około 70% doustnie podanej dawki hydrochlorotiazydu jest eliminowane z moczem w postaci niezmienionego leku.

Specjalne populacje

Geriatryczne: Pacjenci w podeszłym wieku mają zmniejszony klirens amlodypiny z wynikającym z tego zwiększeniem szczytowego stężenia w plazmie, okresu półtrwania eliminacji i AUC. Ekspozycja (mierzona na podstawie AUC) na walsartan jest większa o 70%, a okres półtrwania jest dłuższy o 35% u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Ograniczona liczba danych sugeruje, że klirens ogólnoustrojowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony zarówno u zdrowych, jak i u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć: Farmakokinetyka walsartanu nie różni się znacząco u mężczyzn i kobiet.

Rasa: Nie badano różnic farmakokinetycznych wynikających z rasy.

Niewydolność nerek: Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny. Nie ma widocznej korelacji pomiędzy czynnością nerek (mierzoną klirensem kreatyniny) a ekspozycją (mierzoną AUC) na walsartan u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. Walsartan nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min). Walsartan nie jest usuwany z osocza za pomocą hemodializy.

W badaniu z udziałem osób z upośledzoną czynnością nerek, średni okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu uległ podwojeniu u osób z łagodnymi/umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (30 < CrCl < 90 mL/min) i potrojeniu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≤ 30 mL/min), w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 90 mL/min) .

Niewydolność wątroby: Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny z wynikającym z tego zwiększeniem wartości AUC o około 40% do 60%. Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego mają średnio dwukrotnie większą ekspozycję (mierzoną wartościami AUC) na walsartan niż zdrowi ochotnicy (dobrani pod względem wieku, płci i masy ciała).

Interakcje lekowe

Amlodypina

Dane in vitro w ludzkim osoczu wskazują, że amlodypina nie ma wpływu na wiązanie z białkami digoksyny, fenytoiny, warfaryny i indometacyny.

Cymetydyna: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z cymetydyną nie zmieniało farmakokinetyki amlodypiny.

Sok grejpfrutowy: Jednoczesne podawanie 240 ml soku grejpfrutowego z pojedynczą doustną dawką amlodypiny 10 mg u 20 zdrowych ochotników nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny.

Maalox® (lek zobojętniający): Jednoczesne podawanie kwasu mlekowego Maalox z pojedynczą dawką amlodypiny nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny.

Sildenafil: Pojedyncza dawka 100 mg syldenafilu u osób z nadciśnieniem tętniczym nie miała wpływu na parametry farmakokinetyczne amlodypiny. Gdy amlodypina i syldenafil były stosowane w skojarzeniu, każdy z tych środków niezależnie wywierał własne działanie obniżające ciśnienie krwi.

Atorwastatyna: Jednoczesne podawanie wielu dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg atorwastatyny nie powodowało istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych atorwastatyny w stanie stacjonarnym.

Digoksyna: Jednoczesne podawanie amlodypiny z digoksyną nie zmieniało stężenia digoksyny w surowicy ani nerkowej tolerancji digoksyny u normalnych ochotników.

Ethanol (alkohol): Pojedyncze i wielokrotne dawki 10 mg amlodypiny nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę etanolu.

Warfaryna: Jednoczesne podawanie amlodypiny z warfaryną nie zmieniało czasu odpowiedzi protrombinowej warfaryny.

Simwastatyna: Jednoczesne stosowanie kilku dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny powodowało 77% wzrost ekspozycji na symwastatynę w porównaniu z samą symwastatyną. Należy ograniczyć dawkę symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę do 20 mg na dobę.

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie diltiazemu w dawce 180 mg na dobę z amlodypiną w dawce 5 mg u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym powodowało zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na amlodypinę o 60%. Jednoczesne stosowanie erytromycyny u zdrowych ochotników nie powodowało znaczącej zmiany ekspozycji ogólnoustrojowej amlodypiny. Jednak silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) mogą w większym stopniu zwiększać stężenie amlodypiny w osoczu.

Hydrochlorotiazyd

Leki zmieniające motorykę przewodu pokarmowego: Biodostępność tiazydowych leków moczopędnych może być zwiększona przez leki antycholinergiczne (np. atropinę, biperyden), najwyraźniej z powodu zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka.I odwrotnie, leki prokinetyczne mogą zmniejszać biodostępność tiazydowych leków moczopędnych.

Cholestyramina: W dedykowanym badaniu interakcji lekowych, podanie cholestyraminy 2 godziny przed hydrochlorotiazydem spowodowało zmniejszenie ekspozycji na hydrochlorotiazyd o 70%. Ponadto, podanie hydrochlorotiazydu 2 godziny przed podaniem cholestyraminy spowodowało zmniejszenie narażenia na hydrochlorotiazyd o 35%.

Środki przeciwnowotworowe (np. cyklofosfamid, metotreksat): Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zmniejszać wydalanie nerkowe leków cytotoksycznych i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Alkohol, barbiturany, leki przeciwnarkotyczne: Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe: Możliwa zwiększona reaktywność na leki zwiotczające mięśnie, takie jak pochodne kurary.

Glikozydy diglicyny: Wywołana przez tiazydy hipokaliemia lub hipomagnezemia może predysponować pacjenta do toksyczności digoksyny.

Badania kliniczne

Exforge HCT badano w podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Łącznie 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg) otrzymywało leczenie amlodypiną/walsartanem/HCTZ 10/320/25 mg, walsartanem/HCTZ 320/25 mg, amlodypiną/walsartanem 10/320 mg lub HCTZ/amlodypiną 25/10 mg. W momencie rozpoczęcia badania pacjenci przypisani do ramion dwuskładnikowych otrzymywali mniejsze dawki ich kombinacji leczenia, natomiast pacjenci przypisani do ramienia Exforge HCT otrzymywali 160/12,5 mg walsartanu/hydrochlorotiazydu. Po 1 tygodniu pacjenci w ramieniu Exforge HCT byli miareczkowani do dawki 5/160/12,5 mg amlodypiny/walsartanu/hydrochlorotiazydu, podczas gdy wszyscy pozostali pacjenci kontynuowali otrzymywanie dawek początkowych. Po 2 tygodniach wszyscy pacjenci zostali miareczkowani do pełnej dawki leczenia. W sumie 55% pacjentów było mężczyznami, 14% miało 65 lat lub więcej, 72% było rasy kaukaskiej, a 17% było rasy czarnej.

W 8. tygodniu terapia potrójnym połączeniem spowodowała większe obniżenie ciśnienia krwi niż każde z 3 podwójnych terapii połączonych (p < 0,0001 dla obu obniżeń rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi). Zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi w przypadku produktu Exforge HCT było o 7,6/5,0 mmHg większe niż w przypadku walsartanu/HCTZ, o 6,2/3,3 mmHg większe niż w przypadku amlodypiny/walwalartanu i o 8,2/5,3 mmHg większe niż w przypadku amlodypiny/HCTZ (patrz Rycina 1). Pełne działanie obniżające ciśnienie krwi zostało osiągnięte po 2 tygodniach od przyjęcia maksymalnej dawki produktu ExforgeHCT (patrz rysunek 2 i rysunek 3). Ponieważ badanie główne było badaniem kontrolowanym aktywnym, efekty leczenia przedstawione na rycinach 1, 2 i 3 obejmują efekt placebo o nieznanej wielkości.

Ryc. 1: Zmniejszenie średniego ciśnienia krwi w punkcie końcowym

Ryc. 2: Średnie rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej według leczenia i tygodnia

Ryc. 3: Mean SittingSystolic Blood Pressure by Treatment and Week

Podgrupa 283 pacjentów była badana za pomocą ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Efekt obniżenia ciśnienia krwi w grupie stosującej potrójną terapię utrzymywał się przez cały okres 24 godzin (patrz Rycina 4 i Rycina 5).

Figura 4: Średnie ambulatoryjne rozkurczowe ciśnienie krwi w punkcie końcowym według leczenia i godziny

Figura 5: Mean AmbulatorySystolic Blood Pressure at Endpoint by Treatment and Hour

Nie ma badań dotyczących kombinacji tabletkiExforge HCT, w których wykazano zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ale zarówno składnik amlodypiny i hydrochlorotiazyd, jak i kilka ARBs, należących do tej samej klasy farmakologicznej co składnik apalartanu, wykazały takie korzyści.