2.5 Kwasy żółciowe i krążenie enterohepatyczne
Krążenie enterohepatyczne jest dobrze scharakteryzowanym mechanizmem wymiany biochemicznej pomiędzy mikrobiotą jelitową a gospodarzem. Podstawowe kwasy żółciowe: kwas cholowy (CA) i kwas chenodeoksycholowy (CDCA) powstają w wątrobie z cholesterolu. Przed wydzieleniem do żółci, te podstawowe kwasy żółciowe są sprzężone z glicyną lub tauryną, aby zwiększyć ich właściwości detergentowe. Te sprzężone kwasy żółciowe są następnie przechowywane w pęcherzyku żółciowym, zanim zostaną wydzielone do jelita cienkiego po spożyciu posiłku. Po wydzieleniu, te kwasy żółciowe ułatwiają trawienie i wchłanianie lipidów, składników odżywczych i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Większość kwasów żółciowych jest aktywnie wchłaniana w dystalnym odcinku jelita krętego i transportowana z powrotem do wątroby. Jednak niewielka, ale znacząca ilość (1%-5%, czyli 200-800 mg dziennie u ludzi) przechodzi do jelita grubego. To tutaj te kwasy żółciowe ulegają bakteryjnej biotransformacji zarówno w łańcuchu bocznym kwasu żółciowego, jak i w jądrze steroidowym.
Po pierwsze, hydrolaza soli żółciowych (BSH) enzymy dekoniugują cząsteczkę glicyny lub tauryny z kwasu żółciowego. Geny BSH zostały zidentyfikowane w niektórych z głównych rodzajów bakterii (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) mikrobioty, w tym i większość hydrolizuje zarówno gliko- jak i taurokoniugaty. Rozszczepiona tauryna i glicyna mogą być wykorzystywane jako źródło energii dla bakterii. Nieskoniugowane kwasy żółciowe mogą być wchłaniane i zwracane do wątroby w celu ponownego sprzężenia przed ponownym wejściem do krążenia jelitowo-wątrobowego lub może nastąpić dalsze przetwarzanie bakteryjne. Bakterie jelita grubego mogą dokonywać szeregu przemian metabolicznych w jądrze steroidowym wytwarzając wtórne kwasy żółciowe. Po usunięciu aminokwasu, grupa hydroksylowa w pozycji C7 kwasu żółciowego staje się dostępna dla dehydroksylacji mikrobiologicznej. Usunięcie grupy hydroksylowej C7 prowadzi do powstania 7-deoksy kwasów żółciowych. Konkretnie, CA jest 7-dehydroksylowany do kwasu deoksycholowego (DCA), podczas gdy CDCA jest przekształcany do kwasu litocholowego (LCA). Clostridium scindens i Clostridium hylemonae (phylum Firmicutes) oraz Eggerthella lenta (phylum Actinobacteria) są znane z posiadania aktywności 7α-dehydroksylacji. Te wtórne kwasy żółciowe są potencjalnie cytotoksyczne dla gospodarza i zostały powiązane z rakiem jelita grubego i tworzeniem cholesterolowych kamieni żółciowych, dlatego wymagają dalszego przetwarzania w wątrobie. Ponieważ wątroba nie jest w stanie rehydroksylować wtórnych kwasów żółciowych, są one detoksykowane poprzez sprzężenie z glicyną lub tauryną, a w niektórych przypadkach siarczanem. DCA jest sprzęgany z glicyną lub tauryną i ponownie dostaje się do krążenia jelitowo-wątrobowego, stanowiąc około 20% kwasów żółciowych u dorosłych. Natomiast LCA jest silnie hepatotoksyczny i wymaga zarówno koniugacji z aminokwasem, jak i dodatkowej sulfacji w pozycji C3. Siarczanowe koniugaty LCA są wydzielane do puli kwasów żółciowych, ale są słabo wchłaniane, co powoduje ich eliminację z organizmu poprzez wydalanie z kałem.
Inne biotransformacje obejmują epimeryzację grup hydroksylowych na kwasach żółciowych. Wątroba syntetyzuje kwasy żółciowe z grupami hydroksylowymi w orientacji α. Niektóre bakterie jelitowe są zdolne do przekształcania tych grup hydroksylowych z orientacji α w orientację β w dwuetapowej reakcji wymagającej dwóch stereochemicznie odrębnych dehydrogenaz hydroksysteroidowych (formy α- i β-). Kwas ursodezoksycholowy (UDCA) jest najczęstszym wtórnym kwasem żółciowym wytwarzanym w ten sposób (stanowi < 4% wszystkich żółciowych i kałowych kwasów żółciowych). Tutaj, grupa 7α-hydroksylowa CDCA jest najpierw utleniana przez dehydrogenazę 7α-hydroksysteroidową, po czym następuje stereospecyficzna redukcja grupy 7-keto przez dehydrogenazę 7β-hydroksysteroidową, w wyniku której powstaje grupa 7β-hydroksylowa. Etapy te mogą być wykonywane przez jeden gatunek posiadający obie dehydrogenazy lub przez dwa gatunki, z których każdy posiada jedną formę enzymu. Dehydrogenazy 7α hydroksysteroidowe są powszechne wśród przedstawicieli rodzajów Bacteroides, Clostridium, Escherichia i Eubacterium, podczas gdy dehydrogenazy 7β-hydroksysteroidowe zostały zaobserwowane tylko u Firmicutes. Podobnie, dehydrogenazy 3α- i 3β-, 12α- i 12β-hydroksysteroidowe zostały wykryte u przedstawicieli Firmicutes, chociaż obecność kwasów żółciowych 12-oxo w ludzkim kale jest ograniczona. Epimeryzacja grupy 7α-hydroksylowej CDCA zmniejsza jej toksyczność, tworząc bardziej korzystne mikrośrodowisko dla bakterii.
Ogółem wiadomo, że 30 kwasów żółciowych występuje w krążących i wątrobowych pulach kwasów żółciowych, przy czym mikrobiota jelitowa jest motorem większości tej różnorodności. Różnice w rodzajach i obfitości kwasów żółciowych obecnych ma potencjał, aby zmienić właściwości fizykochemiczne puli ogólnej. Obejmuje to ich rolę w trawieniu i wchłanianiu składników diety. Dekoniugacja zmniejsza wydajność kwasów żółciowych do emulgowania lipidów diety i tworzenia miceli, a CA ma większe właściwości emulgowania lipidów niż CDCA i DCA. Kwasy żółciowe działają również jako ważne cząsteczki sygnalizacyjne, służące jako ligandy dla receptora jądrowego farnezoidowego receptora X (FXR) oraz związanego z błoną plazmatyczną receptora sprzężonego z białkiem G TGR5 . Różnice w zawartości kwasów żółciowych mogą modyfikować ogólną zdolność sygnalizacyjną puli kwasów żółciowych. Konkretnie, CA, CDCA, DCA i LCA są uważane za FXR-agonistów, podczas gdy UDCA jest FXR-antagonistą. Poprzez wiązanie się z tymi receptorami, kwasy żółciowe mogą regulować geny krytyczne dla syntezy kwasów żółciowych, koniugacji, transportu i detoksykacji, jak również w regulacji homeostazy lipidów, glukozy i energii. Ekspresja receptorów i transporterów kwasów żółciowych w tkankach poza krążeniem jelitowo-wątrobowym, a także pomiar specyficznych tkankowo sygnatur kwasów żółciowych w sercu i nerkach, sugeruje, że ta rola sygnalizacyjna ma znaczenie globalne. Jedno z badań wykazało, że ekspresja enzymu BSH była w stanie modulować sygnaturę kwasów żółciowych w osoczu z dalszymi konsekwencjami dla transkrypcji genów zaangażowanych zarówno w metabolizm tłuszczów, jak i metaboliczne szlaki sygnalizacyjne. Te obserwacje pokazują systemową rolę regulacyjną kwasów żółciowych, zapewniając biochemiczny most dla mikrobiomu jelitowego, aby wpływać na status metaboliczny gospodarza.
.