Elderly Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumors Are Undertreated and Have Shorter Survival: The LyREMeNET Study

Abstract

Introduction: Częstość występowania guzów neuroendokrynnych (NETs) wzrasta, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Starsza populacja chorych na nowotwory stanowi duże wyzwanie, jednak niewiele wiadomo na temat charakterystyki, schematów leczenia i wyników leczenia pacjentów z NET z przerzutami (mNET). Metody: Do badania Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET, NCT03863106) włączono kolejnych pacjentów z mNET, zdiagnozowanych między styczniem 1990 a grudniem 2017 roku. Kryteriami wyłączenia z badania były: niemetastatyczne NET, słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny oraz mieszane nowotwory neuroendokrynno-neuroendokrynne. Naszym celem było porównanie pacjentów w wieku ≥70 lat z pacjentami w wieku <70 lat. Wyniki: Do badania włączono 866 chorych, z czego 198 (23%) było w wieku ≥70 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce chorych, poza tym, że u starszych chorych częściej występowały przerzuty synchroniczne. Chorzy w podeszłym wieku otrzymywali istotnie mniej zabiegów (mediana odpowiednio 2,0 vs 3,0 linii, p < 0,0001), istotnie rzadziej byli leczeni chemioterapią (32 vs 54%), terapią celowaną (16 vs 30%), radioterapią z użyciem receptorów peptydowych (5 vs 16%) oraz istotnie rzadziej poddawani byli interwencji lokoregionalnej. Mediana przeżycia całkowitego była istotnie krótsza u chorych w podeszłym wieku (5,2 vs. 9,6 roku). Najczęstszą przyczyną zgonu był związek z progresją choroby (71%). W analizie wieloczynnikowej, po uwzględnieniu lokalizacji guza, stopnia zaawansowania i liczby przerzutów, stwierdzono, że wiek pozostaje istotnie związany z przeżyciem całkowitym (HR 1,66, 95% CI 1,26-2,18), wskazując na gorsze przeżycie u chorych w wieku ≥70 lat w porównaniu z młodszymi (p = 0,0003). Wnioski: Pacjenci ≥70 lat mają gorsze przeżycie, często umierają z powodu choroby i są niedoleczeni w porównaniu z młodszymi pacjentami.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Neuroendocrine tumors (NETs) są rzadkie i obejmują heterogenną grupę nowotworów wywodzących się z przewodu pokarmowego, trzustki i płuc. Częstość ich występowania wzrasta, przy czym, co ciekawe, największy wzrost odnotowano w populacji osób w wieku >65 lat, wśród których częstość występowania szacuje się na 25,3 na 100 000 osobolat. Mediana wieku pacjentów w momencie rozpoznania wynosi 63,0 lata, a europejski rejestr podał w 2010 roku, że około 25% pacjentów z NETs było w wieku >75 lat. Ponadto, ostatnie wyniki z programu Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) oraz z norweskiego badania populacyjnego dotyczącego populacji NET wykazały, że mediana całkowitego przeżycia (OS) zmniejszyła się wraz z wiekiem, ale rodzaj śmierci nie został zgłoszony. Nie wiemy jednak, czy pacjenci umierają w wyniku progresji choroby (suboptymalne leczenie lub bardziej agresywna choroba), czy z powodu chorób współistniejących.

Starsza populacja chorych na nowotwory jest heterogeniczna i stawia znaczne wyzwania w zakresie leczenia nowotworów, które są związane z chorobami współistniejącymi, słabością i stanem funkcjonalnym. Na przykład, starsi pacjenci z kruchością, stanem bezbronności, są narażeni na zwiększone ryzyko nietolerancji chemioterapii, powikłań pooperacyjnych i śmiertelności. Należy zatem dokładnie zbadać stosunek ryzyka do korzyści, aby spersonalizować optymalną strategię opieki. Z jednej strony należy unikać nadmiernego leczenia u osób w podeszłym wieku, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia toksyczności i pogorszenia jakości życia, ale z drugiej strony ważne jest, aby nie podejmować leczenia, ponieważ może to prowadzić do utraty szansy w zakresie rokowania. Aktualne piśmiennictwo wskazuje, że starsi pacjenci z chorobą nowotworową mają tendencję do opóźnionego rozpoznania i częściej niekompletnego badania, ale także częściej suboptymalnego leczenia, zwłaszcza w zakresie chemioterapii. Innym aspektem, który należy rozważyć, jest fakt, że starsi pacjenci nie są w szczególny sposób analizowani w klinicznych badaniach onkologicznych. Na przykład, w głównych badaniach III fazy dotyczących NET, żadne z nich nie oceniało specjalnie podgrupy osób starszych ≥70 lat, chociaż 26% włączonych pacjentów było w wieku ≥65 lat w badaniu badającym sunitynib w NET trzustki, podobnie jak 47% w badaniu RADIANT-4 badającym ewerolimus, a 25% włączonych do badania PROMID badającego oktreotyd było w wieku powyżej 68 lat. W badaniach tych oceniano różne podgrupy wiekowe pod kątem przeżycia wolnego od progresji, ale nie ma specyficznych danych dotyczących podgrupy osób starszych. W konsekwencji uogólnienie i możliwość zastosowania tych głównych badań w populacji osób starszych pozostają niepewne, podobnie jak optymalna strategia postępowania w tej wątłej populacji.

Zaprojektowaliśmy zatem badanie obserwacyjne, badanie Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET), aby porównać charakterystykę kliniczną, schematy leczenia, przeżycie, przyczyny zgonu i czynniki prognostyczne przerzutowych NET żołądkowo-jelitowo-trzustkowych i płucnych między pacjentami w wieku ≥70 lat i tymi w wieku <70 lat.

Pacjenci i metody

Pacjenci z przerzutowymi NET (mNETs) zostali retrospektywnie wybrani z bazy danych nowotworów neuroendokrynnych Hospices Civils de Lyon (Lyon, Francja), centrum doskonałości European NeuroEndocrine Tumours Society (ENETS). Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem mNETs, synchronicznych lub metachronicznych przerzutów, postawionym między 1 stycznia 1990 r. a 31 grudnia 2017 r. i widzianych co najmniej raz w Hospices Civils de Lyon. Kryteriami wyłączenia były niemetastatyczne NET, słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny i mieszane nowotwory neuroendokrynne-neuroendokrynne.

Dane zostały zebrane z kart medycznych i obejmowały dane demograficzne, a także charakterystykę guza i leczenia. NETs zostały sklasyfikowane przy użyciu najnowszej dostępnej klasyfikacji WHO: gastroenteropancreatic NETs i inne NETs zostały sklasyfikowane przy użyciu klasyfikacji WHO 2017 zdefiniowanej jako NET G1, NET G2, NET G3 lub niezdefiniowany NET (gdy diagnoza została postawiona bez stopnia guza lub indeksu Ki67 ) ; WHO 2015 został użyty dla NETs płuc zdefiniowanych jako typowy carcinoid, atypowy carcinoid lub niezdefiniowany carcinoid (jeśli dane nie były dostępne lub w przypadku braku próbki guza pierwotnego) . Dla każdego leczenia w bazie danych zarejestrowano daty rozpoczęcia i przerwania leczenia; odpowiada to linii tego leczenia. Leczenie systemowe zostało zgrupowane jako analog somatostatyny (SSA), chemioterapia, terapia celowana (ewerolimus lub sunitynib), terapia radionuklidami receptorów peptydowych (PRRT) i terapia interferonowa. Należy zaznaczyć, że to samo leczenie systemowe zastosowane dwukrotnie lub więcej w ciągu 6 miesięcy było traktowane jako ta sama linia. Leczenie lokoregionalne obejmowało operację (guza pierwotnego lub przerzutów), embolizację wątroby, ablację radiologiczną i leczenie endoskopowe. Dwa lub więcej tego samego typu leczenia lokoregionalnego otrzymane w okresie 12 miesięcy były traktowane jako ta sama linia do analizy.

Przyczyny śmierci każdego pacjenta zostały zebrane i skategoryzowane jako związane z progresją choroby, śmierć toksyczna, jeśli śmierć była związana bezpośrednio z powikłaniem/konsekwencją leczenia mNET w okresie 3 miesięcy, niezwiązana z chorobą, jeśli przyczyna śmierci nie była związana z NET, lub nieznana, jeśli dane nie zostały znalezione w kartach medycznych.

Analiza statystyczna

Zmienne kategoryczne zostały opisane jako częstości i procenty. Zmienne ciągłe zostały przedstawione jako mediany i zakresy. Do porównania grup dla zmiennych jakościowych użyto testu χ2 lub dokładnego testu Fishera, a dla zmiennych ilościowych użyto testu Manna-Whitneya.

OS obliczono od daty rozpoznania przerzutów do daty zgonu lub ostatniej obserwacji. Przeżycie związane z chorobą (DS) obliczano od daty rozpoznania przerzutów do daty zgonu z powodu progresji choroby. Krzywe przeżycia dla OS i DS oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. Podano szacunkową medianę i 5-letnie wskaźniki przeżycia. Związek każdego czynnika z OS/DS oceniano za pomocą modelu regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa w ujęciu jednoczynnikowym, uzyskując oszacowanie współczynnika zagrożenia (HR) i jego 95% przedziału ufności (CI) oraz test Walda χ2. Ogólny efekt każdej zmiennej badano testem współczynnika log-likelihood ratio. Założenie o proporcjonalnym ryzyku testowano za pomocą reszt Schoenfelda. Przeprowadzono również analizy wieloczynnikowe z wykorzystaniem modelu regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa w celu identyfikacji czynników niezależnie związanych z rokowaniem. Wszystkie istotne czynniki z analizy jednoczynnikowej (p < 0,10) zostały włączone do analiz wieloczynnikowych; ostateczny model obejmował wszystkie takie zmienne. Wartość p <0,05 uznawano za istotną statystycznie. Wyniki analiz przeżycia przedstawiono wraz z oszacowaniem efektu, HR i 95% CI. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.4.

Wyniki

Charakterystyka pacjentów w momencie rozpoznania mNET

Do badania włączono łącznie 866 pacjentów z mNET, wśród których 198 (23%) miało ≥70 lat (ryc. 1). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami wiekowymi w zakresie lokalizacji guza pierwotnego, stanu sprawności, obecności zespołu genetycznego, lokalizacji przerzutów, stopnia zaawansowania i okresu rozpoznania. NET jelita cienkiego i trzustki były najczęstszego pochodzenia, a większość mNET była klasyfikowana jako NET G1 lub G2. Pacjenci w podeszłym wieku istotnie częściej niż młodsi prezentowali synchroniczne mNET oraz charakteryzowali się krótszą medianą czasu pomiędzy pierwotnym rozpoznaniem NET a wystąpieniem przerzutów metachronicznych (tab. 1).

Treatment Patterns

Mediana (zakres międzykwartylowy) czasu od rozpoznania przerzutów do pierwszego leczenia wyniosła 1,8 (0,7; 4,0) miesiąca. SSA był najczęstszym leczeniem pierwszej linii w obu grupach wiekowych. Chorzy ≥70 lat otrzymali istotnie mniej linii leczenia niż chorzy <70 lat (2,0 vs. 3,0 linie u młodszych chorych, p < 0,0001); było to znamienne zarówno dla leczenia systemowego, jak i lokoregionalnego. Ponadto wyniki wykazały, że chorzy ≥70. roku życia częściej otrzymywali SSA jako leczenie pierwszej linii (77%) niż chorzy <70. roku życia (58%), ale rzadziej chemioterapię (odpowiednio 18 vs 37%; tab. 2).

W trakcie trwania choroby pacjenci w podeszłym wieku istotnie rzadziej niż młodsi byli leczeni chemioterapią (32 vs. 54%, p < 0,0001), PRRT (5 vs. 16%, p < 0,0001) i terapią celowaną (16 vs. 30%, p = 0,001). U starszych chorych rzadziej wykonywano również operację guza pierwotnego (50 vs. 71%, p < 0,0001), operację przerzutów (13 vs. 33%, p < 0,0001), a mniej chorych w podeszłym wieku leczono embolizacją wątroby (14 vs. 26%, p = 0,0006) lub ablacją radiologiczną (1 vs. 6%, p = 0,01; tab. 2).

Czynniki prognostyczne OS i DS

Mediana czasu obserwacji od momentu rozpoznania przerzutów wynosiła 48,3 miesiąca (zakres 0,0-417,4) w populacji ogólnej, 30,6 miesiąca (zakres 0,0-192) w populacji ≥70 lat i 55,1 miesiąca (zakres 0,5-417,4) u chorych <70 lat. Spośród całej populacji w badanym okresie zmarło 330 (38%) chorych; 79 (40%) chorych ≥70. roku życia i 251 (38%) chorych <70. roku życia. W obu grupach wiekowych najczęstszą przyczyną zgonu był związek z progresją choroby; w całej populacji odnotowano 233 zgony związane z progresją choroby, 23 zgony toksyczne, 27 zgonów niezwiązanych z mNET oraz 47 zgonów o nieznanej przyczynie. Mimo mniejszej liczby zgonów z powodu progresji choroby u chorych ≥70 lat nie stwierdzono istotnej różnicy w przyczynie zgonu między 2 grupami wiekowymi (p = 0,25; tab. 3).

Mediana OS została oszacowana na 8,4 roku w populacji ogólnej i 5,2 roku u chorych ≥70 lat, co było istotnie krótsze niż u młodszych pacjentów (9,6 roku, p < 0,0001; ryc. 2; tab. 3). OS u chorych w wieku ≥70 lat oceniono na 94% w ciągu 1 roku, 87% w ciągu 2 lat i 53% w ciągu 5 lat w porównaniu z odpowiednio 97, 90 i 74% wśród chorych w wieku <70 lat (ryc. 2a). Mediana DS była istotnie dłuższa u chorych <70 lat niż u chorych ≥70 lat (13,5 vs. 8,3 roku; ryc. 2b). Inne czynniki prognostyczne, które były istotnie związane z OS po analizie jednoczynnikowej (online suppl. Tabela 1; wszystkie materiały dostępne na stronie www.karger.com/doi/10.1159/000503901) oraz w analizie wieloczynnikowej były: umiejscowienie guza (ryc. 2c), liczba przerzutów w momencie rozpoznania mNET oraz stopień zaawansowania guza (ryc. 2d; tab. 4). NET jelita cienkiego wiązał się z lepszą medianą przeżycia (11,9 roku) niż NET trzustki (7,6 roku), NET innego pochodzenia (7,4 roku) i NET płuc (6,8 roku). Czynniki związane z DS były takie same jak czynniki związane z OS; szacunki punktowe dla lokalizacji guza, jak również liczba przerzutów w momencie rozpoznania były wyższe dla DS (tabela 2; tabela 4).

Wśród 809 pacjentów, od których dostępne były informacje dotyczące leczenia pierwszej linii (należy pamiętać, że wykluczyliśmy 32 pacjentów, którzy otrzymali inne leczenie systemowe pierwszej linii; Tabela 2), OS pacjentów leczonych pierwszą linią SSA (398 pacjentów, HR 1.87, 95% CI 1,39-2,53, p < 0,0001) i chemioterapią (206 chorych, HR 2,54, 95% CI 1,85-3,50, p < 0,0001) było gorsze niż OS 173 chorych, u których zastosowano leczenie lokoregionalne pierwszej linii. Wynik ten nie został jednak sprawdzony w analizie wielowariantowej, ponieważ na wybór leczenia przeciwnowotworowego bezpośredni wpływ ma charakterystyka pacjenta i guza, która z definicji nie była obecna w momencie pierwotnego rozpoznania NET.

Dyskusja

W niniejszym badaniu stwierdzono, że charakterystyka guza nie różniła się istotnie pomiędzy grupami wiekowymi, z wyjątkiem wyższego odsetka choroby synchronicznej wśród starszych pacjentów. Pomimo tego podobieństwa (lokalizacja, liczba przerzutów i klasyfikacja WHO), wiek ≥70 lat był silnym czynnikiem wpływającym negatywnie na rokowanie. Ponadto w badaniu stwierdzono, że populacja osób starszych była niedostatecznie leczona, zarówno w zakresie leczenia systemowego, jak i lokoregionalnego, co skutkowało mniejszą liczbą linii leczenia oferowanych tej grupie wiekowej w trakcie trwania choroby. W badaniu stwierdzono również, że pacjenci w podeszłym wieku, podobnie jak młodsi, umierali najczęściej z powodu progresji choroby, a nie z powodu chorób współistniejących lub powikłań leczenia.

Podstawowa charakterystyka pacjentów z mNET była zgodna z wcześniejszymi doniesieniami; większość pacjentów miała guz pierwotny w jelicie cienkim lub trzustce, niefunkcjonujący guz i przerzuty do wątroby. Co ciekawe, chociaż nie znaleziono znaczącej różnicy w stratyfikacji według wieku, ostatnio zgłoszono, wykorzystując wyniki z bazy danych SEER, że częstość występowania odległej choroby przerzutowej w momencie rozpoznania zmniejsza się w funkcji młodszego wieku (z 34% w wieku >70 lat do 11% w wieku ≤20 lat), podobnie jak częstość występowania guzów stopnia 3 (z 41% w wieku >70 lat do 16% w wieku ≤20 lat) . Należy jednak zauważyć, że baza danych SEER obejmowała również słabo zróżnicowanego raka neuroendokrynnego w kategorii stopnia 3, co nie miało miejsca w niniejszym przypadku.

Według naszej najlepszej wiedzy, niniejsze badanie jest pierwszym, które donosi, że starsi pacjenci z mNET byli niedoleczeni w porównaniu z pacjentami <70 lat, co może, przynajmniej częściowo, wyjaśnić gorsze rokowanie zgłoszone zarówno tutaj, jak i gdzie indziej dla NET . Wyniki te są również zgodne z wcześniej opublikowanymi badaniami w innych rodzajach raka, które donoszą, że starsi pacjenci są prawdopodobnie niedostatecznie leczeni. Wyniki niniejszej pracy wskazują, że leczenie pierwszej linii było mniej agresywne, co skutkowało częstszym stosowaniem SSA w pierwszej linii i rzadszym stosowaniem chemioterapii w pierwszej linii, mimo że choroba wydaje się być co najmniej tak samo agresywna jak u młodszych pacjentów. Ponadto w niniejszym badaniu stwierdzono, że w trakcie trwania choroby starsi pacjenci rzadziej poddawani byli PRRT, leczeniu, które wykazało korzyści pod względem przeżycia i jakości życia. Starsi pacjenci rzadziej otrzymywali również terapię celowaną, inne leczenie poprawiające skuteczność, które może być podawane w odpowiednio dostosowanych dawkach w zależności od chorób współistniejących. Biorąc pod uwagę wzrost zachorowalności na NET szczególnie u osób starszych, a także starzenie się globalnej populacji, pilne jest włączenie większej liczby starszych pacjentów do badań klinicznych III fazy i systematyczna ocena tej podgrupy chorych.

Zgłaszamy gorsze rokowanie w mNET w populacji osób starszych, co zostało również ostatnio zgłoszone w norweskim badaniu populacyjnym; autorzy stwierdzili 5-letnie względne przeżycie 89% u pacjentów <50 lat w porównaniu z 41% wśród pacjentów >80 lat, wynik, który pozostał znaczący po dostosowaniu do stadium . W odniesieniu do czynników prognostycznych przeżycia, zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z wcześniej opublikowanych badań, stwierdziliśmy, że wyższy stopień zaawansowania, zaawansowana choroba przerzutowa i NET płuc były związane z gorszym rokowaniem. Ponadto, innym kluczowym aspektem niniejszego badania jest fakt, że wykazaliśmy, iż starsi pacjenci częściej umierali z powodu przyczyny związanej z progresją choroby niż młodsi pacjenci, oraz że starsi pacjenci nie umierali częściej z powodu powikłań leczenia. Te punkty powinny zachęcić nas do omawiania takich przypadków na wielodyscyplinarnych spotkaniach tumor board w obecności specjalistów onkologii geriatrycznej w celu zaproponowania optymalnie dostosowanego leczenia, zawsze biorąc pod uwagę stosunek ryzyka do korzyści, co mogłoby pomóc w poprawie gorszego rokowania w tej heterogennej grupie wiekowej. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą nie ma opublikowanych danych dotyczących stosowania skali frailty u osób starszych w odniesieniu do NET. Rola kompleksowej oceny geriatrycznej (CGA) u starszych pacjentów z NET może być warta rozważenia w celu określenia ryzyka zgonu z powodu chorób współistniejących lub z powodu mNET, a także aby pomóc klinicystom w ustaleniu optymalnej strategii bez niedoleczenia pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ według doniesień wpływa to na decyzję o leczeniu w około 21-49% przypadków w innych nowotworach. Jednym z podejść, które jest obecnie rozważane w naszym ośrodku, jest systematyczne badanie przesiewowe pacjentów z mNET w wieku powyżej 70 lat, którzy wymagają leczenia inwazyjnego (chirurgia, embolizacja wątroby itp.) za pomocą narzędzia przesiewowego G8, uznanego narzędzia stosowanego w innych guzach litych, oraz kierowanie pacjentów do dedykowanego zespołu onkogeriatrycznego, jeśli wynik G8 jest poniżej 14, w celu dalszej oceny pod kątem kruchości i CGA . Biorąc pod uwagę wyniki niniejszego badania, proponujemy (1) dalsze promowanie włączania starszych pacjentów do badań klinicznych; (2) systematyczną analizę podgrupy pacjentów w wieku powyżej 70 lat we wszystkich badaniach klinicznych III fazy, co może prowadzić do lepszej oceny ich odpowiedzi na leczenie; (3) dokumentowanie tolerancji i jakości życia w tej populacji; (4) systematyczne dokumentowanie przyczyn zgonów zarówno u osób powyżej, jak i poniżej 70 roku życia (zgon związany z chorobą lub toksyczny); (5) stosowanie narzędzi do oceny kruchości u osób starszych, takich jak CGA, co mogłoby pomóc w identyfikacji osób o podwyższonym ryzyku wystąpienia zdarzeń niepożądanych i zaproponowaniu optymalnie dostosowanego leczenia (np.g., zmniejszenie dawki). Te aspekty można łatwo wdrożyć, a w przyszłości interesujące byłoby przeprowadzenie dedykowanego badania u pacjentów w podeszłym wieku z jakością życia/bezpieczeństwem jako głównym celem, szczególnie w przypadku pacjentów z przerzutowymi NET jelita cienkiego, które często mają dobrą historię naturalną z powolnym wzrostem zbocza.

Mocne strony naszego badania to duża liczba pacjentów z mNET włączonych w kontekście rzadkiej choroby i wyczerpujące dane zebrane w odniesieniu do leczenia, które pozwoliły na szczegółową ocenę schematów leczenia. Innym kluczowym elementem jest możliwość określenia konkretnej przyczyny zgonu. Ograniczeniami badania były: retrospektywny projekt, projekt jednoośrodkowy oraz fakt, że nie byliśmy w stanie zebrać danych na temat stanu sprawności pacjentów i chorób współistniejących, bezpieczeństwa/tolerancji leczenia lub tego, czy leczenie wymagało dostosowania dawki. Innym ograniczeniem był brak centralnego przeglądu rozpoznania patologicznego, gdy indeks Ki67 nie był jeszcze systematycznie wykonywany (tj. przed klasyfikacją WHO 2010).

Podsumowując, starsi pacjenci z mNET mają gorszą przeżywalność, często umierają z powodu choroby i są niedostatecznie leczeni w porównaniu z młodszymi pacjentami. Wymagana jest optymalizacja postępowania w starszej populacji mNET.

Oświadczenie etyczne

Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską Światowego Stowarzyszenia Medycznego. Baza danych została zatwierdzona przez krajową komisję ochrony danych (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) w dniu 6 listopada 2015 roku (nr 15-111), a badanie zostało zarejestrowane na stronie clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Oświadczenie o jawności

Autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.

Źródła finansowania

To badanie było wspierane przez IPSEN Pharma.

Wkład autorów

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. i T.W. przyczynili się do opracowania projektu badania. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. i T.W. zebrali dane (prospektywna baza danych). D.M.-B. i F.B. przeprowadzili analizy statystyczne. P.R. pomagał w redagowaniu i przygotowaniu manuskryptu. All authors have read the manuscript and have agreed with its submission.