Abstract
Drug-induced liver injury (DILI) is the most common cause of acute liver failure in the Unites States and accounts for 10% of acute hepatitis cases. Opisujemy jedyny znany przypadek ostrego uszkodzenia wątroby wywołanego przez difenhydraminę przy braku współistniejących leków. 28-letni mężczyzna z translokacją chromosomalną 13/14 w wywiadzie zgłaszał się z gorączką, wymiotami i żółtaczką. Stężenia aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej osiągnęły wartości szczytowe odpowiednio powyżej 20 000 IU/L i 5 000 IU/L. Rozwinęła się u niego koagulopatia, ale bez zmian w stanie psychicznym. Pacjent zgłosił przyjmowanie do 400 mg difenhydraminy na noc, bez towarzyszącego acetaminofenu, z powodu bezsenności. Zaprzeczył przyjmowaniu innych leków, suplementów, antybiotyków i leków ziołowych. Dokładne badania w kierunku uszkodzenia wątroby wykluczyły wirusowe zapalenie wątroby (w tym typu A, B, C i E), etiologię autoimmunologiczną, toksyczną, niedokrwienną i metaboliczną, w tym chorobę Wilsona. Biopsja wątroby była zgodna z DILI, bez dowodów na odkładanie się żelaza lub miedzi. Diphenhydramina została uznana za prawdopodobnego winowajcę. Jest to pierwszy opisany przypadek uszkodzenia wątroby wywołanego difenhydraminą bez jednoczesnego stosowania acetaminofenu.
1. Wprowadzenie
Uszkodzenie wątroby wywołane lekami (DILI) jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby w Stanach Zjednoczonych, stanowiąc prawie 50% przypadków i 10% przypadków ostrego zapalenia wątroby. Inne przyczyny ostrego uszkodzenia wątroby obejmują etiologię wirusową, autoimmunologiczną, metaboliczną i niedokrwienną. Gdy ostre uszkodzenie wątroby postępuje do piorunującej niewydolności wątroby, wiąże się to z wysoką śmiertelnością. Dlatego szybkie rozpoznanie etiologii i rozpoczęcie leczenia są niezwykle ważne. Leki takie jak acetaminofen, leki przeciwpadaczkowe i antybiotyki są dobrze znanymi przyczynami DILI, jednak tysiące leków, ziół i toksyn może powodować idiosynkratyczne uszkodzenie wątroby. Opisujemy pierwszy przypadek uszkodzenia wątroby wywołanego przez difenhydraminę bez jednoczesnego stosowania acetaminofenu.
2. Przypadek
28-letni mężczyzna z translokacją chromosomalną 13/14 w wywiadzie i bez wcześniejszej choroby wątroby zgłosił się do szpitala z gorączką, bezkrwawymi wymiotami i ciemnym moczem. W wywiadzie podano, że w ciągu ostatnich 4 miesięcy przyjmował na noc difenhydraminę w dawce 400 mg z powodu bezsenności; lek został zbadany w szpitalu i potwierdzono, że nie zawiera acetaminofenu. Zaprzeczył stosowaniu mieszanek ziołowych, suplementów, herbatek i jakichkolwiek innych leków. Pacjent deklarował rzadkie spożywanie alkoholu i rzadkie zażywanie kokainy donosowej w odległej przeszłości. W wywiadzie rodzinnym zwracano uwagę na możliwą chorobę wątroby wywołaną przez statyny oraz dziedziczny obrzęk naczynioruchowy.
Objawy w chwili prezentacji były w granicach normy. Badanie fizykalne ujawniło żółtaczkę spojówek, 15 cm wątrobę wyczuwalną 3 cm poniżej prawego brzegu żebra, niewyczuwalną śledzionę, prawidłowy stan psychiczny i badanie neurologiczne bez cech astenii. Wstępne badania laboratoryjne wykazały aminotransferazę asparaginianową (AST) 10 425 IU/L, aminotransferazę alaninową (ALT) 2 471 IU/L, fosfatazę alkaliczną (ALP) 65 IU/L, bilirubinę całkowitą 2,7 mg/dL (bezpośrednia 1,4 mg/dL), INR 2,6 i poziom hemoglobiny 12,7 g/dL; pozostałe badania laboratoryjne były prawidłowe, w tym kreatynina, glukoza we krwi i mleczany. Poproszono o konsultację hepatologiczną i toksykologiczną oraz rozpoczęto empiryczne podawanie dożylne N-acetylocysteiny (NAC). W drugiej dobie transaminazy i koagulopatia pogorszyły się, a AST wynosiło 20,176 IU/L, ALT 5,076 IU/L, a INR 3,1 (ryc. 1(a), 1(b) i 1(c)). Pacjent nie wykazywał objawów encefalopatii wątrobowej, ale został przeniesiony na oddział intensywnej terapii w celu dokładniejszego monitorowania. W trzecim dniu leczenia NAC transaminazy zaczęły się poprawiać. Przeprowadzono pełną ocenę przyczyn ostrego uszkodzenia wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu A, B, C i E), badanie w kierunku innych wirusów (w tym EBV, CMV, HHV-6 i HIV), badanie autoimmunologiczne (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG i LTK Ab), badania metaboliczne (ceruloplazmina, 24-godzinne badanie moczu na obecność miedzi, badanie okulistyczne na obecność pierścieni Keysera-Fleischera, MRI mózgu w celu oceny zwyrodnienia soczewkowego i badania żelaza), badania toksykologiczne moczu i SPEP/UPEP były prawidłowe i nie wykazały alternatywnej etiologii ostrego uszkodzenia wątroby u pacjenta. USG jamy brzusznej wykazało wątrobę wielkości 17,4 cm o gładkich konturach i prawidłowej echogeniczności, z drożnymi naczyniami wątrobowymi i wrotnymi. U pacjenta wykonano biopsję przezżylną, która ujawniła martwicę środkowych płatów i pomostów z towarzyszącym zapaleniem wrotno-zrazikowym, co przemawia za polekowym uszkodzeniem wątroby (ryc. 2(a) i 2(b)). Barwienie rodaniny na miedź i ilościowa analiza miedzi były negatywne, co wyklucza chorobę Wilsona. Barwienie żelaza nie było zgodne z hemochromatozą. Pacjentka ostatecznie całkowicie wyleczyła się z ostrego uszkodzenia wątroby i została wypisana do domu. Podczas 6-miesięcznej obserwacji ambulatoryjnej pacjentka była bezobjawowa i zgłaszała dobre samopoczucie, a powtórne badania czynności wątroby nie wykazały żadnych dowodów uszkodzenia wątroby.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Próbka biopsji wątroby w powiększeniu 100x
(b) Próbka biopsji wątroby w powiększeniu 400x
(b) Próbka biopsji wątroby w powiększeniu 400x
(a) Liver biopsy sample at 100x magnification
(b) Liver biopsy sample at 400x magnification
3. Dyskusja
Ostre uszkodzenie wątroby może być przypisane szerokiemu wachlarzowi przyczyn, przy czym etiologia wirusowa i polekowa jest najczęstsza u dorosłych. W Stanach Zjednoczonych toksyczność acetaminofenu i reakcja na leki idiosynkratyczne są głównymi przyczynami ostrej niewydolności wątroby, podczas gdy wirusowe zapalenie wątroby jest główną przyczyną w Azji i Europie .
Uszkodzenie wątroby wywołane lekami pozostaje jednym z najtrudniejszych do postawienia rozpoznań, ale musi być brane pod uwagę w diagnostyce różnicowej każdego uszkodzenia wątroby. Pacjenci powinni być poddani dokładnej ocenie w celu wykluczenia innych przyczyn choroby wątroby, w tym wirusowych zapaleń wątroby (WZW A, B, C i E), EBV, CMV, HHV-6, autoimmunologicznego zapalenia wątroby i choroby Wilsona, jeśli wiek jest mniejszy niż 40 lat. Czynniki sprawcze mogą obejmować leki na receptę i bez recepty, takie jak antybiotyki (nitrofurantoina, izoniazyd i trimetoprim/sulfametoksazol), środki immunomodulujące (takie jak infliksymab), leki przeciwbólowe (zwłaszcza te, które zawierają acetaminofen), leki przeciwnowotworowe, leki przeciwpadaczkowe i statyny . Dodatkowo, DILI może być skutkiem spożycia ziół lub suplementów diety. Objawy uszkodzenia wątroby mogą obejmować zakres od bezobjawowego podwyższenia transaminaz i/lub żółtaczki (w zależności od wątrobowokomórkowego lub cholestatycznego wzorca uszkodzenia, resp.) do rozwoju ostrej niewydolności wątroby charakteryzującej się encefalopatią i syntetyczną dysfunkcją .
Uszkodzenie wątroby wywołane lekami można podzielić na dwie klasy hepatotoksyczności związanej z lekami: wewnętrzną i idiosynkratyczną. Ta pierwsza, która obejmuje acetaminofen, jest często zależna od dawki z przewidywalnym uszkodzeniem wątroby przy dawkach hepatotoksycznych. Idiosynkratyczne DILI nie jest zależne od dawki i dlatego jest trudniejsze do przewidzenia. Uważa się, że dotyka głównie osób z leżącą u podstaw podatnością lub predyspozycją i dlatego może mieć zmienną latencję .
W przedstawionym przypadku rozważano i wykluczono wiele etiologii uszkodzenia wątroby. Biopsja wątroby była zgodna z DILI i po ustaleniu wyczerpującej historii mediacji difenhydramina została zidentyfikowana jako jedyny możliwy winowajca. Chociaż istnieją doniesienia o difenhydraminie i acetaminofenie powodujących uszkodzenie wątroby, gdy przyjmowane są razem, w literaturze nie ma wcześniejszych przypadków, w których difenhydramina sama powodowała DILI. Chociaż uważa się, że difenhydramina ma minimalne lub żadne działanie hepatotoksyczne, ten przypadek sugeruje, że difenhydramina może być hepatotoksyczna w dużych dawkach przy przewlekłym stosowaniu (ponieważ pacjent przyjmował co najmniej 400 mg na dobę przez ponad cztery miesiące). Zgłaszano, że związki o ponad 50% metabolizmie wątrobowym, podawane w dawkach większych niż 50 mg/dobę, były obarczone największym ryzykiem hepatotoksyczności. Difenhydramina ulega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia, przy czym 50-60% spożytego leku jest metabolizowane przez wątrobę przed dotarciem do krążenia ogólnoustrojowego. Prawie cały dostępny lek jest metabolizowany przez wątrobę w ciągu 24-48 godzin, co zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby. Nie jest jasne, czy u tego pacjenta występowała predyspozycja do hepatotoksyczności, biorąc pod uwagę historię zrównoważonej translokacji chromosomalnej. Zauważono jednak, że pewne predyspozycje genetyczne odgrywają rolę w ryzyku wystąpienia DILI. Na przykład wykazano, że genotypy HLA-1 i HLA-II przyznają zwiększoną podatność na DILI u pacjentów przyjmujących amoksycylinę-klawulanian .
Podsumowując, przedstawiamy przypadek uszkodzenia wątroby wywołanego difenhydraminą, bez jednoczesnego stosowania acetaminofenu. Chociaż wcześniej nie sądzono, aby powodował on uszkodzenie wątroby, przypadek ten podkreśla, że każdy lek metabolizowany przez wątrobę może potencjalnie prowadzić do uszkodzenia wątroby, gdy jest przyjmowany w wystarczająco dużych dawkach i przez wystarczająco długi czas u podatnych osób.
Zgoda
Uzyskano zgodę pacjenta na publikację szczegółów przypadku, w tym obrazów.
Konkurencyjne interesy
Brak wsparcia finansowego lub konkurencyjnych interesów.
Wkład autorów
Yunseok Namn jest głównym autorem manuskryptu i gwarantem artykułu; Yecheskel Schneider jest drugim autorem manuskryptu; Isabelle H. Cui uzyskała i przeanalizowała szkiełko histologiczne; Arun Jesudian jest doradcą.