By Maureen Carroll, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
Kobalamina, lub witamina B12, jest rozpuszczalną w wodzie witaminą, która jest niezbędnym kofaktorem dla wielu systemów enzymatycznych u ludzi i zwierząt. Zwierzęta nie są w stanie syntetyzować kobalaminy i są uzależnione od źródeł pokarmowych. Niedobór tej bardzo ważnej witaminy jest powszechny i występuje tylko wtedy, gdy pacjent cierpi na zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego (GI). Kobalamina jest niezbędnym kofaktorem dla niektórych systemów enzymatycznych, syntezy kwasów nukleinowych, metabolizmu aminokwasów i hematopoezy. Czynnik wewnętrzny jest wymagany do wchłaniania kobalaminy w jelicie krętym.
Metabolizm kobalaminy:
Jako że kobalamina jest nabywana tylko z diety, po spożyciu jest związana z białkiem transportowym haptokoryną, a następnie jest dostarczana do jelita cienkiego w celu wchłonięcia.
Wolna kobalamina jest uwalniana w jelicie cienkim i wiązana z czynnikiem wewnętrznym (IF), glikoproteiną produkowaną przez komórki ciemieniowe żołądka (ludzie/psy) i trzustki (psy, i wyłącznie u kotów). Kompleks kobalamina- IF jest wchłaniany przez receptory w jelicie krętym do połowy jelita krętego u psów, a u kotów (i ludzi) tylko w jelicie krętym. Ten związany z błoną receptor nazywany jest receptorem kubamowym i składa się z dwóch podjednostek białkowych: jedna to podjednostka kubiliny (CUBN), a druga to podjednostka bezamonowa (AMN). Po związaniu się z tymi podjednostkami receptora, następuje endocytoza i kobalamina jest wchłaniana do komórki.
Dwie najważniejsze reakcje wewnątrzkomórkowe z udziałem kobalaminy są przedstawione na poniższym schemacie: Jedną z nich jest konwersja metylomalonylo-CoA do sukcynylo-CoA, która zachodzi w mitochondriach. Drugi to ponowna metylacja homocysteiny do metioniny, która zachodzi w cytoplazmie.
Defekty w receptorze kubamu i jego powiązanych podjednostek, lub defekty w wewnątrzkomórkowym metabolizmie kobalaminy mogą również powodować złe wchłanianie i niedobór.
Choroby związane z niedoborem kobalaminy
Wady genetyczne zostały zidentyfikowane u wielu ras psów, w tym u Beagle’ów, Border Collies, Shar Pei, Sznaucerów Olbrzymich i Owczarków Australijskich. Na przykład, defekt u Beagli i Border Collies: 2 niezależne mutacje w genie Cubilin. Shar Peis dotknięte wadą wrodzoną cierpią na defekt w wewnątrzkomórkowym metabolizmie kobalaminy. Sznaucery olbrzymie mają defekt w genie AMN. U ludzi, zespół Imerslunda-Gräsbecka (IGS) jest defektem jednego z genów podjednostki – kubiliny lub AMN. U kotów nie zidentyfikowano związanych z rasą wrodzonych wad metabolizmu kobalaminy.
Niedobór kobalaminy obserwuje się z kilkoma chorobami, w tym: Zapalne choroby jelit, chłoniak przewodu pokarmowego, dysbioza jelit, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, zespół krótkiego jelita, zapalenie trzustki, a także w przypadkach gastrinoma, gdyż może on wpływać zarówno na żołądkowe, jak i trzustkowe wydzielanie czynnika wewnętrznego.
Objawy kliniczne niedoboru kobalaminy:
Niedobór kobalaminy u ludzi może powodować brak przyrostu masy ciała, niedokrwistość złośliwą (normocytarną/nieregeneratywną), białkomocz i uszkodzenia neurologiczne (niemowlęta ludzkie). U psów wrodzony niedobór kobalaminy może powodować nieprawidłowości kliniczne, w tym brak zdolności do rozwoju, słabą kondycję ciała, utratę masy ciała, niezdolność do przybierania na wadze, wyniszczenie, senność, osłabienie, anoreksję, biegunkę, wymioty, dysfagię, owrzodzenia jamy ustnej, nieprawidłowości w układzie krwiotwórczym (niedokrwistość nieodnawialna, neutropenia) i białkomocz. Objawy mogą wystąpić już w wieku 6-12 tygodni, a przypadki rozpoznaje się klinicznie u pacjentów do 3-4 roku życia.
W Border Collies istnieją opisy przypadków opisujących wrodzoną dysfunkcję wątroby, która histologicznie odpowiada na suplementację kobalaminą po zidentyfikowaniu niedoboru. Hiperhomocysteinemia (patrz schemat) może powodować uszkodzenia wątroby u myszy poprzez stres oksydacyjny, stres retikulum endoplazmatycznego i aktywację czynników prozapalnych. W przewlekłych stanach zapalnych komórki gwiaździste produkują kolagen, który odkłada się w postaci delikatnej sieci retikulinowej w przestrzeni Disse podczas przewlekłego uszkodzenia wątroby. Może to prowadzić do naciekania komórek zapalnych i objawów zapalenia wątroby oraz potencjalnie łagodnego włóknienia.
Nabyte postacie niedoboru kobalaminy zwykle prezentują się z objawami żołądkowo-jelitowymi; dyskrazje krwi są nietypowe. Objawy neurologiczne są sporadycznie zgłaszane (ślepota u kotów), ale są nietypowe.
Diagnozowanie niedoboru kobalaminy:
Istnieje wiele metod diagnozowania niedoboru kobalaminy, od zwykłego pomiaru poziomu kobalaminy w surowicy, do badania poziomu homocysteiny i kwasu metylomalonowego (MMA) w surowicy, jak również badania poziomu MMA w moczu. U Shar Peis, ze względu na charakter defektu genetycznego, psy te nie tylko mają niedobór kobalaminy, ale również mogą mieć 10x wyższy poziom kwasu metylomalonowego w surowicy niż inne psy/rasy z niedoborem kobalaminy (ponownie odnieś się do diagramu/ścieżki mitochondrialnej). U kotów, podwyższone stężenie kwasu metylomalonowego w surowicy krwi lepiej odzwierciedla niedobór kobalaminy niż pomiar samej kobalaminy. Dlatego też u kotów, u których można podejrzewać niedobór kobalaminy, przy pomiarze kobalaminy w zakresie referencyjnym, oznaczenie poziomu MMA może okazać się diagnostyczne dla tego niedoboru. Częstość występowania niedoboru kobalaminy u kotów z chłoniakiem przewodu pokarmowego jest wyższa niż u kotów z nieswoistym zapaleniem jelit.
Leczenie
Leczenie niedoboru kobalaminy jest bardzo proste i może być podjęte jako jedyna terapia lub w połączeniu z leczeniem podstawowego procesu chorobowego. Miałem pewne psich pacjentów reaguje na uzupełnienie kobalaminy sam, i rozwiązać ich podstawowych objawów związanych z enteropatii. Jest również dobrze ustalone, że hipokobalaminowe koty z IBD lub GI chłoniaka mają lepsze odpowiedzi na leczenie medyczne procesu chorobowego, gdy suplementacja kobalaminy jest częścią reżimu leczenia.
Subcutaneous i doustne drogi zostały opublikowane, droga zidentyfikowane w oparciu o patologii u pacjenta. Na przykład, pacjenci z zespołem krótkiego jelita, zwłaszcza jeśli jelito kręte jest zagrożone, wymagaliby podskórnych zastrzyków B12, ponieważ obszar wchłaniania B12 występuje głównie w jelicie krętym. W przypadku innych pacjentów, niedawno opublikowano artykuł badający doustną suplementację B12 u psów z przewlekłymi enteropatiami i stwierdzono, że normalny poziom może być osiągnięty przy tej drodze podawania. Doświadczenie wykazało, że koty przyjmujące doustnie kobalaminę mogą z czasem osiągnąć prawidłowe poziomy w surowicy.
Psy
Dawkowanie doustne: przy masie ciała 1-10 kg otrzymywały ¼ tabletki 1 mg na dobę; 10-20 kg ½ tabletki 1 mg na dobę, >20 kg otrzymywały 1 tabletkę na dobę.
Dawkowanie podskórne:
Dawkowanie podskórne: 250- 1200 µg raz w tygodniu przez 6 tygodni następnie co miesiąc w oparciu o poziomy kobalaminy w follow up
Koty:
Dawkowanie doustne: 1/8 do ¼ tabletki 1 mg dziennie
250 µg podskórnie raz w tygodniu przez 6 tygodni, następnie co miesiąc na podstawie badań kontrolnych.
Podsumowanie:
Niedobór kobalaminy u psów i kotów powinien być podejrzewany i badany u wszystkich pacjentów z enteropatią w wywiadzie, chorobą trzustki i chorobą wątroby u kotów. Młode psy, szczególnie te należące do ras opisanych powyżej, powinny być badane w kierunku wrodzonego niedoboru kobalaminy w przypadku stwierdzenia niewyjaśnionych objawów żołądkowo-jelitowych, hematologicznych, wątrobowych, nerkowych lub braku przyrostu masy ciała.
Testy genetyczne są dostępne dla Border collie, Beagli, Owczarków Australijskich i Sznaucerów Olbrzymich. Organizacje, które przyjmują próbki do badań obejmują Paw Print Genetics, Genomia, PennGen i Laboklin.
Suplementacja jest bardzo prosta i w większości przypadków może doprowadzić do normalnego poziomu surowicy w czasie.
Aby uzyskać więcej informacji, prosimy o kontakt z Angell’s Internal Medicine Service pod numerem telefonu 617-541-5186 lub [email protected].
- J Vet Intern Med 2014;28:666-671 Degenerative Liver Disease in Young Beagles with Hereditary
Cobalamin Malabsorption Because of a Mutation in the Cubilin
Gene P.H. Kook, M. Drogem € uller, T. Leeb, J. Howard, and M. Ruetten - J Vet Intern Med 2014;28:356-362 Selective Intestinal Cobalamin Malabsorption with Proteinuria
(Imerslund-Gr€ asbeck Syndrome) in Juvenile Beagles J.C. Fyfe, S.L. Hemker, P.J. Venta, B. Stebbing, and U. Giger - The Veterinary Journal 197 (2013) 420-426 Stężenie homocysteiny i kwasu metylomalonowego w surowicy u psów rasy chiński Shar-Pei z niedoborem kobalaminy Niels Grützner a,, Romy M. Heilmann a, Kenneth C. Stupka a, Venkat R. Rangachari a, Katja Weber a,
Andreas Holzenburg b,c, Jan S. Suchodolski a, Jörg M. Steiner a
4.Vet Clin Pathol. March 2013;42(1):61-5.
Evaluation of the MYC_CANFA gene in Chinese Shar Peis with cobalamin deficiency.
Niels Grützner 1, Micah A Bishop, Jan S Suchodolski, Jörg M Steiner
- Vet Intern Med 2013;27:1056-1063 The Relationship of Serum Cobalamin to Methylmalonic Acid
Concentrations and Clinical Variables in Cats
P. Worhunsky, O. Toulza, M. Rishniw, N. Berghoff, C.G. Ruaux, J.M. Steiner, and K.W. Simpson - 25th ECVIM-CA Congress, 2015
Oral Cobalamin Supplementation in Cats with Hypocobalaminemia
- Toresson1; J.M. Steiner2; J. Suchodolski2; M. Göransson1; L. Elmgren1; T. Spillmann3
- J Vet Intern Med. 2016 Jan-Feb;30(1):101-7.
Oral Cobalamin Supplementation in Dogs with Chronic Enteropathies and Hypocobalaminemia.
Language: English
L Toresson 1, J M Steiner 2, J S Suchodolski 2, T Spillmann 1
.