DEB Laboratory
Cele badań: Badamy mechanizmy naprawy i regeneracji serca, a w szczególności interfejs komórek tworzących blizny i progenitorów serca w regulacji odpowiedzi na uraz serca. Stosujemy różnorodne metody genetyczne, molekularne i fizjologiczne, aby zbadać, w jaki sposób wynik odpowiedzi naprawczej może być manipulowany w celu zminimalizowania blizny i poprawy funkcji serca. Główne projekty w laboratorium są podsumowane poniżej:
Naprawa i regeneracja serca
Serce nie jest w stanie zregenerować mięśnia sercowego po ataku serca, a utracony mięsień sercowy jest zastępowany przez tkankę bliznowatą. Tkanka bliznowata nie przyczynia się do zwiększenia siły skurczu mięśnia sercowego, a pozostały żywy mięsień sercowy podlega większemu obciążeniu hemodynamicznemu. Z czasem mięsień sercowy ulega uszkodzeniu, co prowadzi do rozwoju niewydolności serca. W Stanach Zjednoczonych niewydolność serca rozpoznaje się u 500 000 pacjentów rocznie. Tak więc niezdolność serca do regeneracji mięśnia sercowego, w połączeniu z dominującą odpowiedzią włóknistą na uraz, pozostają głównymi podstawowymi przeszkodami w leczeniu chorób serca.
Nasze laboratorium bada interfejs fibroblastów sercowych (komórek tworzących blizny) i progenitorów sercowych w celu określenia, w jaki sposób rozmowa krzyżowa między tymi komórkami reguluje naprawę serca. Używamy mysich modeli uszkodzenia serca i stosujemy różne strategie mapowania losów i warunkowego nokautu, aby zmienić specyficzne geny w specyficznych punktach czasowych po urazie, aby zbadać nasze pytania. Badamy szlak sygnałowy Wnt, rodzinę 19 blisko spokrewnionych białek, które odgrywają kluczową rolę w organogenezie, gojeniu ran i nowotworzeniu. Ostatnio wykazaliśmy, że Wnt1, białko Wnt odgrywające ważną rolę w rozwoju centralnego układu nerwowego, odgrywa istotną rolę w regulacji odpowiedzi na uraz włóknisty w sercu. Używając transgenicznych i warunkowych strategii knock-out, dążymy do zmiany odpowiedzi naprawy włóknistej serca, aby umożliwić regenerację.
Epikardium i mechanizmy EMT
Drugim obszarem badań w naszym laboratorium jest zrozumienie biologii nasierdzia i tego, jak reguluje ono gojenie ran w dorosłym sercu. Naskardium to pojedyncza warstwa komórek nabłonkowych, która otacza serce. Chociaż nasierdzie jest niezwykle ważne dla rozwoju serca, niewiele wiadomo na temat jego funkcji w dorosłym sercu. Ostatnio wykazaliśmy, że nasierdzie ulega przemianie nabłonkowo-mezenchymalnej w sposób zależny od Wnt po urazie serca i generuje fibroblasty sercowe, które zamieszkują przestrzeń podnasierdziową i przyczyniają się do włóknienia serca. Zaobserwowaliśmy, że nasierdziowa EMT jest krytyczną odpowiedzią naprawczą serca, a zaburzenie nasierdziowej EMT pogarsza funkcję serca po ostrym urazie serca. Molekularna regulacja nasierdziowej EMT, identyfikacja prekursorów w nasierdziu, które dają początek fibroblastom sercowym i ich rola w gojeniu się ran stanowią kolejny główny przedmiot zainteresowania naszego laboratorium.
Wapnienie serca
Wapnienie serca jest dominującym fenotypem starzejącego się serca, a patologiczne zwapnienie predysponuje do chorób serca. Na przykład, zwapnienie układu przewodzącego u ludzi powoduje spowolnienie przewodzenia i bloki serca, podczas gdy zwapnienie zastawek prowadzi do usztywnienia płatków zastawek i niedrożności lub regurgitacji krwi przez zastawki wtórnie do wadliwej koaptacji płatków zastawek. Pochodzenie komórek przyczyniających się do zwapnienia serca oraz mechanizmy regulujące odkładanie wapnia pozostają słabo poznane. Wykorzystując ludzkie zastawki serca (uzyskane podczas chirurgicznej wymiany zwapniałych zastawek serca), izolujemy i badamy populacje progenitorowe, które mogą przyczyniać się do zwapnienia serca. Dysponujemy również modelami zwapnień u myszy, które wykorzystujemy do tworzenia map losów potencjalnych populacji progenitorowych przyczyniających się do zwapnienia serca oraz do badania mechanizmów prowadzących do przekształcenia progenitorów w osteoblasty (komórki tworzące wapń). Projekt ten umożliwia badanie mechanizmów zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w tkankach ludzkich.
Personel:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publikacje:
DEB_LAB_PUBS
Kontakt:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Office: (310) 825-9911