Abstract
Kadm jest metalem ciężkim o znacznej toksyczności i destrukcyjnym wpływie na większość układów narządowych. Jest on szeroko rozpowszechniony u ludzi, a głównymi źródłami zanieczyszczenia są dym papierosowy, spawanie oraz zanieczyszczona żywność i napoje. Omówiono wpływ toksyczny kadmu, który wydaje się być proporcjonalny do obciążenia organizmu kadmem. Detoksykacja kadmu za pomocą EDTA i innych chelatorów jest możliwa i wykazano, że jest korzystna terapeutycznie u ludzi i zwierząt, jeżeli jest przeprowadzana z zastosowaniem ustalonych protokołów.
1. Wprowadzenie
Kadm (Cd) jest naturalnie występującym metalem znajdującym się w układzie okresowym pierwiastków pomiędzy cynkiem (Zn) a rtęcią (Hg), o zachowaniu chemicznym podobnym do Zn. Występuje zazwyczaj jako kation dwuwartościowy, skompleksowany z innymi pierwiastkami (np. CdCl2). Cd występuje w skorupie ziemskiej w stężeniu około 0,1 części na milion, zazwyczaj znajduje się jako zanieczyszczenie w złożach Zn lub ołowiu (Pb), a zatem jest produkowany głównie jako produkt uboczny wytopu Zn lub Pb.
Komercyjnie, Cd jest używany w ekranach telewizyjnych, laserach, bateriach, pigmentach farb, kosmetykach, w galwanizowaniu stali, jako bariera w rozszczepieniu jądrowym, i był używany z cynkiem do spawania uszczelek w ołowianych rurach wodociągowych przed 1960. Około 600 ton metrycznych jest produkowanych rocznie w Stanach Zjednoczonych, a około 150 ton metrycznych jest importowanych.
Narażenie człowieka na Cd występuje głównie przez wdychanie lub spożycie. Dziesięć do pięćdziesięciu procent wdychanego pyłu kadmowego jest wchłaniane, w zależności od wielkości cząstek. Absorpcja poprzez kontakt ze skórą jest znikoma. Około pięć do dziesięciu procent spożytego Cd jest wchłaniane, również w zależności od wielkości cząstek. Wchłanianie jelitowe jest większe u osób z niedoborem żelaza, wapnia lub cynku.
Palenie papierosów jest uważane za najbardziej znaczące źródło narażenia człowieka na kadm. Poziomy Cd we krwi i nerkach są konsekwentnie wyższe u palaczy niż u osób niepalących. Wdychanie spowodowane narażeniem przemysłowym może być znaczące w środowisku zawodowym, na przykład podczas spawania lub lutowania, i może powodować poważne chemiczne zapalenie płuc.
Narażenie na kadm występuje w wyniku spożycia skażonej żywności (np. skorupiaków, mięsa organicznego, warzyw liściastych, ryżu z niektórych obszarów Japonii i Chin) lub wody (albo ze starych Zn/Cd uszczelnionych rur wodnych lub zanieczyszczeń przemysłowych) i może powodować długotrwałe skutki zdrowotne. Zanieczyszczenie leków i suplementów diety może być również źródłem skażenia.
2) Wchłanianie i dystrybucja
Po wchłonięciu, Cd jest transportowany w całym organizmie, zwykle związany z białkiem zawierającym grupę sulfhydrylową, takim jak metalotioneina. Około 30% osadza się w wątrobie i 30% w nerkach, a reszta jest rozprowadzana po całym organizmie, przy czym okres półtrwania klirensu wynosi dwadzieścia pięć lat. Okres półtrwania kadmu we krwi został oszacowany na 75 do 128 dni, ale ten okres półtrwania odzwierciedla przede wszystkim odkładanie się w organach, a nie klirens z organizmu. W związku z tym poziomy kadmu we krwi, włosach i moczu są słabymi surogatami obciążenia organizmu i odzwierciedlają głównie niedawne narażenie, podobnie jak w przypadku innych metali ciężkich. Dokładne oszacowanie obciążenia organizmu Cd będzie wymagało przeprowadzenia badania prowokacyjnego moczu. 3. Mechanizmy toksyczności
Toksyczność kadmu wykazano w kilku organach, co omówiono w dalszej części. Kadm wywołuje uszkodzenie tkanek poprzez tworzenie stresu oksydacyjnego, zmiany epigenetyczne w ekspresji DNA, hamowanie lub upregulation szlaków transportowych, szczególnie w proksymalnym segmencie S1 kanalika nerkowego. Inne mechanizmy patologiczne obejmują konkurencyjną interferencję z fizjologicznym działaniem Zn lub Mg, hamowanie syntezy hemu oraz upośledzenie funkcji mitochondriów, potencjalnie indukujące apoptozę. Zaobserwowano uszczuplenie glutationu, jak również zniekształcenie struktury białek z powodu wiązania się Cd z grupami sulfhydrylowymi. Efekty te są spotęgowane przez interakcję z innymi metalami toksycznymi, takimi jak Pb i As, i prawdopodobnie złagodzone przez Zn lub Se (patrz dalej) oraz przez czynniki zwiększające poziom Nrf2. Toksyczność kliniczna
Kliniczne objawy toksyczności kadmu zależą od drogi, ilości i szybkości narażenia. Głównym organem toksycznego wpływu u ludzi jest nerka, gdzie segment S1 kanalika proksymalnego jest głównym celem odkładania się Cd, z klinicznie zauważalnymi defektami w reabsorpcji białek, aminokwasów, glukozy, wodorowęglanów i fosforanów (zespół Fanconiego) wynikającymi z indukowanego przez Cd uszkodzenia oksydacyjnego białek transportowych i mitochondriów, które mogą indukować apoptozę komórek kanalikowych. Poszukiwane są skuteczne terapie antyoksydacyjne, a istnieją dowody in vitro, że selen i cynk mogą przynajmniej częściowo przeciwdziałać toksycznemu działaniu kadmu. Jak już wcześniej wspomniano, około 30% kadmu w organizmie odkłada się w rejonie kanalików nerkowych, a uszkodzenie kanalików jest proporcjonalne do ilości kadmu niezwiązanego z metalotioneiną. Chorzy na cukrzycę są bardziej podatni na uszkodzenie kanalików nerkowych w wyniku narażenia na Cd niż osoby z grupy kontrolnej.
Kadm może również upośledzać metabolizm witaminy D w nerkach, ze szkodliwym wpływem na kości. Efekt ten, w połączeniu z bezpośrednim Cd upośledzenia wchłaniania jelitowego wapnia i derangement metabolizmu kolagenu, może produkować osteomalacja i / lub osteoporoza . Najbardziej ekstremalnym przykładem tego procesu jest choroba itai-itai w Japonii, która łączy silny ból spowodowany osteomalacją z osteoporozą, dysfunkcją kanalików nerkowych, niedokrwistością i zespołem złego wchłaniania wapnia.
Mechanizmy toksyczności Cd w kościach obejmują stymulację czynnika wzrostu fibroblastów 23, który indukuje fosfaturię i zmniejsza wychwyt fosforanów, prowadząc do osteomalacji. Cd jest toksyczny dla osteoblastów MC3T3 poprzez nieznane mechanizmy i stymuluje osteoklasty, indukując osteoporozę. Cd obniża poziom osteokalcyny w surowicy u szczurów. Czynniki te najwyraźniej łączą się w celu wywołania kalciurii, zwiększenia resorpcji kości i zmniejszenia gęstości mineralnej kości u dzieci narażonych na działanie Cd.
Kadm wpływa na układ sercowo-naczyniowy na kilka sposobów. Literatura jest nieco sprzeczna, ale wiele z niej wspiera rolę Cd w wywoływaniu nadciśnienia i cukrzycy, z widocznym bezpośrednim toksycznym wpływem na transkrypcję genów w śródbłonku naczyniowym. Dowody epidemiologiczne łączą Cd z nagłą śmiercią sercową, chorobą tętnic obwodowych, zwiększoną grubością błony środkowej naczyń krwionośnych i zawałem mięśnia sercowego. Proponowane mechanizmy obejmują zaburzenie kanałów wapniowych i bezpośrednie zwężenie naczyń, jak również hamowanie NO i ewentualnie innych czynników rozszerzających naczynia. Cd również bezpośrednio indukuje stres oksydacyjny, zwiększa peroksydację lipidów i wyczerpuje glutation. Kadm gromadzi się w ścianie aorty. Kadm jest najwyraźniej wprowadzany do ściany naczyniowej przez monocyty zawierające kadm, które różnicują się w komórki piankowate. Kadm odkłada się również w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych i powoduje apoptozę komórek śródbłonka. Udokumentowano również bezpośrednie uszkodzenie struktury mięśnia sercowego.
Hematopoezy jest niekorzystnie wpływa, przede wszystkim w itai-itai choroby, gdzie ciężka niedokrwistość jest obserwowana, w połączeniu z wyraźnym tłumienia produkcji erytropoetyny . Hemoliza może być również czynnikiem w produkcji niedokrwistości związanej z Cd, która może produkować wskaźniki niedoboru żelaza pomimo zwiększonych zapasów Fe w organizmie wynikających z hemolizy i zwiększonego wchłaniania Fe w dwunastnicy.
Podobnie, układ odpornościowy cierpi na formie Cd-induced upośledzenia na kilku poziomach. Prenatalna ekspozycja Cd może upośledzać postnatalną produkcję komórek T i odpowiedź na immunizację, jak również dysregulację rozwoju tymocytów. Post-natalne ekspozycje Cd indukują zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę w splenocytach. Cd indukuje zwiększone wskaźniki autoimmunizacji, zwiększoną produkcję przeciwciał nieswoistych i zmniejszoną produkcję przeciwciał swoistych dla antygenów. Proliferacja limfocytów i aktywność naturalnych komórek zabójczych są również tłumione przez Cd . Metalotioneina chroni przed toksycznością immunologiczną Cd.
Kadm ma znaczną zdolność do zaburzeń endokrynologicznych, najwyraźniej rozregulowując wszystkie hormony przysadki mózgowej. W badaniu NHANES 2007-8, podwyższony poziom Cd we krwi był związany z tłumioną produkcją TSH, podczas gdy zwiększony poziom Cd w moczu był związany z podwyższonym poziomem T3 i T4 w surowicy.
Kadm jest uważany za metaloestrogen, ale dowody na poparcie tego twierdzenia są silniejsze w badaniach in vitro i in vivo na zwierzętach niż w populacyjnych badaniach na ludziach. Jest on oparty częściowo na wiązaniu Cd do receptorów estrogenowych raka piersi. Wydaje się, że estrogenopodobne działanie Cd wynika z mechanizmu innego niż w przypadku estrogenów steroidowych.
Męska niepłodność u szczurów z narażenia na Cd jest spowodowane uszkodzeniem bariery krew-testis, zmniejszając przyczepność komórek płciowych, co prowadzi do utraty komórek płciowych, zmniejszenie liczby plemników i subpłodności lub niepłodności. Badania na szczurach dalej sugerują, że Cd może indukować produkcję prostaglandyny F2alfa, która powoduje zwężenie naczyń jamistych i tłumienie syntezy i wydzielania testosteronu u samca, jak również zniszczenie ciałka żółtego i płodu u samicy. Występują one być może poprzez hamowanie steroidogennego ostrego białka regulacyjnego (StAR), które jest odpowiedzialne za krok ograniczający tempo w steroidogenezie. Badania epidemiologiczne u ludzi nie potwierdziły jednak, że Cd jest przyczyną niepłodności u mężczyzn lub zaburzeń erekcji.
Narażenie na kadm jest znanym czynnikiem ryzyka rozwoju insulinooporności. W koreańskim doświadczeniu NHANES istnieje silna korelacja między stężeniem Cd we krwi a rozwojem zespołu metabolicznego, którego mechanizmy pozostają niewyjaśnione, ale mogą obejmować mechaniczne zniekształcenie receptora insulinowego. Wpływ Cd na insulinooporność może być zminimalizowany przez suplementację Fe, Ca, Mg i Zn (co również zmniejsza związane z Cd ryzyko nowotworów, złamań, zaburzeń naczyniowych i śmiertelności całkowitej).
Zaobserwowano, że kadm powoduje stres oksydacyjny i histologicznie widoczne zaburzenia błonowe w ośrodkowym układzie nerwowym, z obniżeniem aktywności acetylocholinoesterazy, wzrostem markerów stresu oksydacyjnego, zubożeniem glutationu, dysmutazy ponadtlenkowej 2 i innych przeciwutleniaczy oraz zubożeniem katalazy, peroksydazy glutationowej i transferazy glutationowej-S . Zmiany te najwyraźniej doprowadziły do apoptozy komórek korowych w ośrodkowym układzie nerwowym, prawdopodobnie z powodu fosforylacji kinazy białkowej II zależnej od wapnia/kalmoduliny. Cd może również hamować napływ przez kanały wapniowe.
Clinically, ludzie z podwyższonym stężeniem Cd we krwi lub moczu wykazują obniżony poziom uwagi i pamięci. Dodatkowo, ludzie z wysokim poziomem Cd w moczu mieli znacznie obniżony słuch w zakresie niskich częstotliwości. Podobnie, szczury z wysokim poziomem Cd w moczu wykazują zmniejszoną zdolność uczenia się. Kadm podawany donosowo niszczy funkcje nerwu węchowego u szczurów. Kadm podnosi częstotliwość spontanicznej aktywności elektrycznej kory mózgowej u szczurów, wydłuża opóźnienie potencjałów wywołanych czuciem i upośledza zdolność śledzenia częstotliwości nawet u szczurów bez wykrywalnego odkładania się Cd w mózgu . Istnieją sprzeczne dowody łączące ekspozycję na Cd z rakiem piersi i zaprzeczające temu związkowi. Rak prostaty jest również skorelowane z konsumpcji Cd, jak to jest rak trzustki . W trzeciej kohorcie NHANES, Cd był związany z rakiem trzustki i płuc oraz chłoniakiem nieziarniczym. Inni badacze znaleźli prawdopodobny związek między Cd i raka płuc i słabe dowody na związek między Cd i chłoniaka nieziarniczego .
5. Redukcja obciążenia organizmu
W literaturze nie ma zgody co do leczenia toksyczności Cd. Badania na ludziach są nieliczne i niepotwierdzone. Chociaż istnieją protokoły kliniczne dotyczące stosowania EDTA, DMPS i DMSA, opierają się one w przeważającej części na doświadczeniu klinicznym oraz na badaniach in vitro i badaniach na zwierzętach. EDTA jest środkiem najszerzej akceptowanym do użytku klinicznego. Chociaż może wydawać się aksjomatem, że zmniejszenie obciążenia organizmu Cd zmniejszyłoby jego toksyczne działanie, nie wszystkie autorytety zgadzają się, że aktywne środki poza unikaniem są wskazane, przynajmniej w przypadku ostrego zatrucia, gdzie istnieje obawa, że chelatowanie może pogłębić uszkodzenie kanalików nerkowych. W przypadku narażenia przewlekłego istnieją jednak znaczne dowody na skuteczność kliniczną chelatacji, zarówno u ludzi, jak i u zwierząt doświadczalnych. Zastosowano kilka chelatorów. Klinicznie dostępne chelatory obejmują EDTA, DMPS, DMSA i British Anti-Lewisite (BAL). BAL jest bardziej toksyczny niż jego pochodne, DMPS i DMSA, i jest rzadko stosowany klinicznie. Kilka eksperymentalnych chelatorów, w tym DTPA (dostępny z Narodowej Rezerwy Strategicznej dla zatruć promieniowaniem), NaB , i inne , są również badane, ale nie są obecnie dostępne klinicznie.
Jasne jest, że EDTA , DMPS , i DMSA zwiększają wydalanie Cd z moczem, ale DMSA wydaje się mieć niewielki wpływ na całkowite obciążenie ciała Cd . Badania in vitro i in vivo sugerują, że EDTA jest lepszy od DMSA w mobilizowaniu wewnątrzkomórkowego Cd. W zastosowaniu klinicznym, EDTA jest przypisywany do niepotwierdzonego raportu ulgi w reumatoidalnym zapaleniu stawów, jak również zmniejszenie stresu oksydacyjnego i zmniejszenie ogólnej toksyczności metali. Skuteczność EDTA jest najwyraźniej zwiększona przy jednoczesnym stosowaniu glutationu, który chroni również przed nefrotoksycznością; skuteczność może być również zwiększona przy jednoczesnym stosowaniu antyoksydantów, w tym mannitolu, jak również tiaminy, metioniny lub cynku. DMPS nie był badany tak szeroko jak EDTA i DMSA, ale wydaje się być skuteczny u szczurów, jest dostępny bez recepty w Niemczech, i może być składany legalnie w Stanach Zjednoczonych.
EDTA jest zatwierdzony przez FDA dla ołowiu i innych metali ciężkich, i ma długą historię bezpiecznego stosowania. Nie powinien być podawany szybciej niż jeden gram na godzinę, ani w dawce większej niż trzy gramy na sesję. Sesje powinny być co najmniej pięć dni od siebie, a wymiana istotnych minerałów powinna być wykonana doustnie między sesjami. Istnieje kilka skutecznych protokołów wdrażających te zasady.
Cd jest również znacząco obecny w pocie podczas sauny, która wydaje się być umiarkowanie skuteczną metodą zmniejszania obciążenia organizmu Cd bez ryzyka uszkodzenia kanalików, aczkolwiek w tempie wolniejszym niż chelatowanie dożylne EDTA.
6. Wnioski
Według Trzeciego Narodowego Raportu o Narażeniu Człowieka na Środowiskowe Substancje Chemiczne (NHANES), narażenie na Cd jest szeroko rozpowszechnione w populacji ogólnej. Nie istnieją żadne normy korelujące pomiary Cd we krwi lub moczu z toksycznością kliniczną; dlatego nie wyciąga się wniosków na temat znaczenia poziomów we krwi lub moczu. Jest to również prawdą, ponieważ poziomy krwi i moczu nie korelują z obciążeniem ciała, jak omówiono wcześniej. Biorąc pod uwagę wszechobecność Cd w środowisku, omówioną wcześniej wieloukładową toksyczność Cd oraz ogólnie łagodny charakter leczenia EDTA podawanego w ramach któregokolwiek z wyżej wymienionych protokołów klinicznych, rozsądne wydaje się przesiewowe badanie osób z grupy wysokiego ryzyka (palaczy, osób narażonych na działanie czynników przemysłowych, itp.