Clinical Significance
Jak wcześniej wspomniano, GAG odgrywają istotną rolę w wielu procesach fizjologicznych obecnych w całym organizmie. Znaczenie kliniczne każdej klasy GAG zostanie podsumowane poniżej. Należy pamiętać, że podane informacje są zwięzłe i nie mają na celu przedstawienia wszystkich procesów fizjologicznych, w które zaangażowane są GAG.
Kwas hialuronowy
HA jest wszechobecny w tkankach ciała i jest najlepiej znany ze swojej zdolności przyciągania cząsteczek wody. Wysoce polarna struktura HA sprawia, że jest on zdolny do wiązania 10000 razy więcej niż wynosi jego masa w wodzie. Dzięki tej właściwości odgrywa on kluczową rolę w smarowaniu stawów maziowych i procesach gojenia się ran. HA jest również stosowany egzogennie przez klinicystów w celu promowania regeneracji tkanek i naprawy skóry i wykazano jego bezpieczeństwo i skuteczność w tym zakresie. HA jest stosowany w różnych produktach kosmetycznych i wykazuje obiecującą skuteczność w zwiększaniu jędrności i elastyczności skóry oraz poprawie wyników estetycznych. Oprócz zdolności wiązania wody, wykazano również, że HA bierze udział w promowaniu i hamowaniu angiogenezy, a zatem uczestniczy w procesie kancerogenezy.
Siarczan heparanu/Heparyna
Siarczan heparanu jest jednym z najlepiej zbadanych GAG ze względu na jego wiele ról i potencjalne zastosowanie jako cel farmakologiczny w leczeniu raka. Godne uwagi funkcje siarczanu heparanu obejmują organizację macierzy pozakomórkowej (ECM) i modulację sygnalizacji komórkowych czynników wzrostu poprzez działanie jako pomost między receptorami a ligandami. W macierzy pozakomórkowej siarczan heparanu oddziałuje z wieloma związkami, w tym z kolagenem, lamininą i fibronektyną, promując przyleganie komórek do komórek i komórek do macierzy pozakomórkowej. W przypadku nowotworów złośliwych, takich jak czerniak, degradacja siarczanu heparanu w macierzy zewnątrzkomórkowej przez działanie enzymu heparanazy prowadzi do migracji komórek złośliwych i powstawania przerzutów. Mechanizm ten czyni heparanazę i siarczan heparanu realnymi celami farmakologicznymi dla zapobiegania przerzutom nowotworowym.
Siarczan heparanu odgrywa również kluczową rolę w sygnalizacji komórkowych czynników wzrostu. Jednym z przykładów tej roli obejmuje interakcję siarczanu heparanu z czynnikiem wzrostu fibroblastów (FGF) i receptorem czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR). Siarczan heparanu ułatwia tworzenie kompleksów FGF-FGFR, co prowadzi do powstania kaskady sygnałowej prowadzącej do proliferacji komórek. Stopień sulfacji siarczanu heparanu wpływa na tworzenie się tych kompleksów. Na przykład, proliferacja komórek czerniaka zostaje pobudzona przez działanie wysoko zasiarczonego siarczanu heparanu na FGF.
Heparyna reprezentuje najwcześniej rozpoznaną biologiczną rolę GAGs do jej stosowania jako antykoagulant. Mechanizm tej roli obejmuje jej interakcję z białkiem antytrombiny III (ATIII). Interakcja heparyny z ATIII powoduje zmianę konformacyjną ATIII, która zwiększa jego zdolność do pełnienia funkcji inhibitora proteaz serynowych czynników krzepnięcia. Różne masy cząsteczkowe heparyny były badane w celu wykazania różnych klinicznych intensywności antykoagulacji .
Siarczan chondroityny
Siarczan chondroityny jest historycznie znany ze swojego klinicznego zastosowania jako lek modyfikujący chorobę zwyrodnieniową stawów (DMOAD). Badania kliniczne udokumentowały jego potencjał w zakresie objawowego łagodzenia bólu, jak również działanie modyfikujące strukturę w chorobie zwyrodnieniowej stawów (OA) na podstawie wyników badań radiograficznych stawów. Istnieje wiele mechanizmów, dzięki którym siarczan chondroityny jest odpowiedzialny za te efekty kliniczne. Właściwości przeciwbólowe siarczanu chondroityny w OA są związane z jego właściwościami przeciwzapalnymi, które powodują tłumienie szlaku czynnika jądrowego-kappa-B (NF-kappa-B), który jest nadmiernie aktywny w OA.
Jedną z głównych patofizjologicznych przyczyn OA jest utrata siarczanu chondroityny z chrząstki stawowej w stawach, co prowadzi do zapalenia i katabolizmu chrząstki i kości podchrzęstnej. Modyfikująca struktura siarczanu chondroityny w OA wynika z jego roli w stymulowaniu produkcji kolagenu typu II i PG zarówno w chrząstce stawowej, jak i w błonie maziowej. Ten anaboliczny efekt siarczanu chondroityny zapobiega dalszemu uszkodzeniu tkanek i przebudowie błony maziowej.
Siarczan keratanu
Siarczan keratanu został dobrze przebadany pod kątem jego funkcjonalnej roli zarówno w rogówce, jak i w układzie nerwowym. Rogówka stanowi najbogatsze znane źródło siarczanu keratanu w organizmie, a następnie tkanka mózgowa. Rola siarczanu keratanu w rogówce obejmuje regulację odstępów między włóknami kolagenu, co jest istotne dla przejrzystości optycznej, jak również optymalizację nawilżenia rogówki w trakcie jej rozwoju w oparciu o jego interakcję z cząsteczkami wody. Podobnie jak w przypadku innych GAG, stopień zasiarczenia siarczanu keratanu determinuje jego status funkcjonalny. Nieprawidłowe wzorce sulfacji siarczanu keratanu spowodowane specyficznymi mutacjami genetycznymi skutkują zwiększoną nieprzezroczystością rogówki i wynikającymi z tego zaburzeniami widzenia.
Wykazano również, że siarczan keratanu odgrywa ważną rolę regulacyjną w rozwoju tkanki nerwowej. Różne podgrupy siarczanu keratanu w mózgu mają kluczowe role w stymulowaniu wzrostu komórek mikrogleju i promowaniu naprawy aksonalnej po urazie. Abakan jest przykładem typu siarczanu keratanu widzianego w tkance mózgowej, który służy do blokowania neuronalnego przywiązania, które wyznacza granice neuronalnego wzrostu w rozwijającym się mózgu.
W podsumowaniu, glikozaminoglikany (GAGs), mają rozległe funkcje w organizmie. Odgrywają one kluczową rolę w procesie sygnalizacji komórkowej, w tym regulacji wzrostu komórek, proliferacji, promocji adhezji komórek, antykoagulacji i naprawy ran.
.