Wpływ na amerykańską dyplomację
Głównym zadaniem Webstera podczas jego pierwszej nominacji na stanowisko sekretarza stanu było wynegocjowanie szeregu długotrwałych sporów z Wielką Brytanią. Pomógł w osiągnięciu przełomowego anglo-amerykańskiego traktatu Webster-Ashburton z 1842 roku. Traktat ten regulował granicę stanu Maine, zwiększył zaangażowanie Stanów Zjednoczonych w zwalczanie handlu niewolnikami w Afryce i zawierał klauzulę ekstradycyjną, która stała się wzorem dla przyszłych traktatów. Układ zapoczątkował również erę zbliżenia między oboma narodami, pozwalając rządowi USA skupić się na ekspansji na zachód.
Webster rozszerzył ochronę dyplomatyczną na amerykańskich misjonarzy za granicą i objął Doktryną Monroe Wyspy Hawajskie.
Zrezygnował z funkcji sekretarza w 1843 roku z powodu trudności finansowych i braku porozumienia z prezydentem Tylerem w sprawie aneksji Teksasu, czemu Webster stanowczo się sprzeciwiał. Niedyplomatycznie, stworzył rozdźwięk z Cesarstwem Austriackim swoją tak zwaną notą Hülsemana (nazwaną dla J.G. Hülsemana, austriackiego szarżującego na Stany Zjednoczone). Webster zamierzał wyjaśnić amerykańskie poparcie dla niepodległości Węgier, ale jego nota ostro skrytykowała europejski monarchizm. W pewnym kontraście, później bronił prawa hiszpańskiej korony do ochrony jej kubańskiej kolonii przed amerykańskimi ekspedycjami filibusterskimi. Webster nadal podejmował kroki w kierunku poprawy stosunków angielsko-amerykańskich. Z powodzeniem doradzał rządowi brytyjskiemu, aby zrezygnował ze swoich protektoratów i niektórych roszczeń geograficznych w Ameryce Środkowej. Nie odniósł jednak sukcesu w rozmowach z rządem meksykańskim, który zablokował wspieraną przez Stany Zjednoczone budowę kolei przez Przesmyk Tehuantepec. Webster zmarł, pełniąc funkcję sekretarza stanu i pracując nad wieloma sprawami, w tym nad rozszerzeniem amerykańskiego handlu w Azji.