Association between Smoking and Liver Fibrosis among Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Abstract

Objective. Celem pracy była analiza roli palenia tytoniu we włóknieniu wątroby u pacjentów z niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby (NAFLD) oraz zbadanie związanych z tym czynników ryzyka. Metody. Było to badanie przekrojowe, które objęło 225 pacjentów z NAFLD. Wśród nich 127 było niepalących, a 98 palących. Istotne włóknienie wątroby rozpoznawano, gdy wartość sztywności wątroby (LS) była wyższa niż 7,4 kPa. Kryterium diagnostycznym dla NAFLD była wartość kontrolowanego parametru tłumienia (CAP) >238 dB/m. Wartości CAP i LS były mierzone przy użyciu FibroScan. Wyniki. FibroScan wykazał, że wartość LS u palaczy była istotnie wyższa niż u osób niepalących (10,12 ± 10,38 kPa vs. 7,26 ± 6,42 kPa, ). Odsetek chorych z istotnym włóknieniem wątroby i zaawansowanym włóknieniem wątroby wśród palaczy był istotnie wyższy niż wśród osób niepalących (). Analiza jednoczynnikowa wykazała, że wiek, masa ciała, wysoki poziom AST, niski poziom PLT i palenie tytoniu były czynnikami ryzyka związanymi z włóknieniem wątroby u palaczy z NAFLD, podczas gdy analiza wieloczynnikowa wykazała, że wiek (OR = 1,029, ), wysoki poziom AST (OR = 1,0121, ) i palenie tytoniu (OR = 1,294, ) były niezależnymi czynnikami ryzyka związanymi z włóknieniem wątroby u pacjentów z NAFLD. Ponadto, wysoki poziom AST (OR = 1,040, ), wskaźnik palenia (OR = 1,220, ) i cukrzyca (OR = 1,054, ) były niezależnymi czynnikami ryzyka włóknienia wątroby wśród palaczy z NAFLD. Wnioski. Badanie wykazało, że palenie tytoniu było ściśle związane z włóknieniem wątroby u pacjentów z NAFLD. Pacjenci z NAFLD, którzy palą, powinni być poddawani priorytetowym badaniom przesiewowym i w porę interweniowani, jeśli są zagrożeni zwłóknieniem wątroby.

1. Introduction

With the increase in the incidence of obesity and the associated metabolic syndrome, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become an important cause of chronic liver disease . Badania epidemiologiczne wykazały, że u 20% do 30% osób w krajach zachodnich rozwija się NAFLD. Według definicji American Association for the Study of Liver Diseases, NAFLD jest chorobą charakteryzującą się stłuszczeniem wątroby i magazynowaniem lipidów bez nadmiernego spożycia alkoholu w wywiadzie. Zgodnie ze zmianą w stopniu patologicznym, NAFLD można podzielić na trzy etapy: proste stłuszczenie wątroby (niealkoholowe stłuszczenie wątroby), niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość wątroby.

NAFLD jest ściśle związana z zespołem metabolicznym. Otyłość, cukrzyca typu 2 i dyslipidemia są uważane za ważne czynniki ryzyka NAFLD. NAFLD jest ściśle związana nie tylko z nieprawidłowościami metabolicznymi, ale również z niewłaściwym stylem życia. Wszystkie trzy wyżej wymienione ważne czynniki ryzyka NAFLD są związane z niezdrowym stylem życia. Dlatego NAFLD jest ogólnie uważana za chorobę związaną z niezdrowym stylem życia. Wiele badań wykazało, że zmiany w niezdrowym stylu życia mogą zmniejszyć poziom transaminaz i poprawić NAFLD .

Palenie jest powszechnym złym zachowaniem w życiu codziennym. To może uszkodzić system antyoksydacyjny . Chociaż palenie może zwiększać ryzyko zwłóknienia wątroby i marskości u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B (CHB), tylko kilka badań zbadało związek między paleniem a NAFLD. Suzuki i wsp. wykazali, że palenie tytoniu jest związane z wysokim poziomem aminotransferazy alaninowej (ALT) u pacjentów z NAFLD. Inne badanie wykazało, że palenie tytoniu jest niezależnym czynnikiem ryzyka NAFLD. Chociaż autorzy ci potwierdzili, że palenie tytoniu jest związane z występowaniem NAFLD, nie ma doniesień z badań na temat tego, czy palenie tytoniu sprzyja włóknieniu wątroby u pacjentów z NAFLD.

W związku z tym, zapisaliśmy palaczy i niepalących z NAFLD i analizowaliśmy włóknienie wątroby wśród palaczy w tym badaniu. Czynniki ryzyka zwłóknienia wątroby zostały zbadane w celu dostarczenia dowodów medycznych dla badań przesiewowych i wczesnej diagnostyki zwłóknienia wątroby u palaczy z NAFLD.

2. Metody

2.1. Subjects

To było badanie przekrojowe, które objęło łącznie 225 pacjentów z NAFLD. Wśród nich 127 było niepalących, a 98 palących. Wszyscy pacjenci zostali zrekrutowani z First Affiliated Hospital of Xiamen University od maja 2015 do kwietnia 2018 roku. Pacjenci zostali włączeni, gdy spełniali następujące kryteria: rozpoznanie NAFLD zgodnie z kryterium diagnostycznym kontrolowanego parametru tłumienia (CAP) o wartości >238 dB/m zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami i potwierdzenie za pomocą ultrasonografii . I odwrotnie, pacjenci byli wykluczani, gdy spełniali następujące kryteria: (1) stosowanie leków, które mogą indukować stłuszczenie wątroby (np. kortykosteroidy, estrogeny, metotreksat lub amiodaron) w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, (2) dowody na współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, zapalenia wątroby typu D lub ludzkim wirusem niedoboru odporności, (3) autoimmunologiczna choroba wątroby oraz (4) duże spożycie alkoholu lub nadużywanie alkoholu, zdefiniowane jako spożycie alkoholu >10 g/dobę. The Institutional Review Board of the First Affiliated Hospital of Xiamen University zatwierdził badanie. Każdy zapisany pacjent udzielił świadomej zgody.

2.2. Test FibroScan

Włóknienie i stłuszczenie wątroby diagnozowano na podstawie wartości sztywności wątroby (LS) i CAP . Wartości te zostały ocenione przez profesjonalnie przeszkolonego technika przy użyciu FibroScan (Echosens, Paryż, Francja) zgodnie z instrukcjami producenta. Wartości LS wyrażono w kilopaskalach, a wartości CAP w decybelach na metr. Stosunek zakresu międzykwartylowego (IQR) wartości LS do mediany (IQR/M) został obliczony jako wskaźnik zmienności. Tylko procedury z co najmniej 10 ważnymi pomiarami, wskaźnikiem powodzenia wynoszącym co najmniej 60% i stosunkiem IQR/M <0,3 uznano za wiarygodne, a następnie wykorzystano do analizy. Wartość CAP była mierzona wyłącznie przy użyciu zwalidowanych narzędzi pomiarowych według tych samych kryteriów, co wartość LS i na tych samych sygnałach, zapewniając uzyskanie tłumienia ultradźwiękowego wątroby jednocześnie i w tej samej objętości miąższu wątroby, co w przypadku wartości LS. Za ostateczną wartość CAP uznawano medianę poszczególnych pomiarów.

Wśród pacjentów z NAFLD stłuszczenie wątroby rozpoznawano przy wartościach CAP >238 dB/m, zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami.

2.3. Zbieranie informacji o pacjencie

Zbierano informacje o pacjencie, w tym charakterystykę demograficzną, badanie fizykalne i wyniki badań laboratoryjnych. Oceniane cechy demograficzne obejmowały wiek, płeć i historię palenia. Wyniki badania fizykalnego, w tym wzrost i waga, zostały zarejestrowane. Mierzono również ciśnienie krwi po przeprowadzeniu testu FibroScan. Wyniki badań laboratoryjnych, w tym poziom płytek krwi (PLT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) i ALT w surowicy, zostały zebrane zgodnie ze standardowymi procedurami. Te wyniki badań laboratoryjnych zostały uzyskane przy użyciu standardowych technik automatycznych w ciągu 14 dni od przeprowadzenia badania FibroScan. Wskaźnik palenia = dzienne spożycie tytoniu czas trwania palenia.

Ciśnienie krwi mierzono przy użyciu standardowego sfigmomanometru rtęciowego. Wszyscy pacjenci zostali poproszeni o odpoczynek przez co najmniej 5 minut przed pomiarem. Każdy pacjent wymagał co najmniej trzech pomiarów ciśnienia krwi, z przerwą 1 minuty każdy. Do analizy wykorzystano średnią wartość z trzech pomiarów.

2.4. Analiza statystyczna

Zmienne ciągłe zostały wyrażone jako średnie ± odchylenia standardowe, a zmienne kategoryczne jako procenty. Test chi kwadrat i test t zostały użyte do wykrycia, czy różnice między dwiema grupami były statystycznie istotne. Jednoczynnikowa i wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej została użyta do zbadania czynników ryzyka związanych z włóknieniem wątroby i zaawansowanym włóknieniem wątroby u pacjentów z NAFLD. The Data Analysis and Quality Control Program for SPSS for Windows version 13.0 was applied for the statistical analysis.

3. Wyniki

3.1. Demographic and Clinical Characteristics of the Patients

A total of 225 patients with NAFLD were enrolled in this study. Wśród tych pacjentów 98 było palaczami (grupa paląca), a 127 było niepalących (grupa niepaląca). Odsetek mężczyzn w grupie palącej był istotnie wyższy niż w grupie niepalącej (). Masa ciała pacjentów z grupy palącej była wyższa niż pacjentów z grupy niepalącej (). Odsetek pacjentów z cukrzycą w grupie niepalących był istotnie niższy niż w grupie palących (). Poziomy ALT, AST i PLT w surowicy były porównywalne między obiema grupami, jak pokazano w tabeli 1.

3.2. Comparison of Liver Fibrosis between the Two Groups

Porównywano stany zwłóknienia wątroby (tab. 2). Wartość LS w grupie palącej była istotnie wyższa niż w grupie niepalącej (10,12 ± 10,38 kPa vs. 7,26 ± 6,42 kPa, ). Odsetek chorych z istotnym włóknieniem wątroby i zaawansowanym włóknieniem w grupie palących był istotnie wyższy niż w grupie niepalących ().

3.3. Risk Factors Associated with Fibrosis in the Patients with NAFLD

W celu zbadania czynników ryzyka związanych z włóknieniem wśród pacjentów z NAFLD przeprowadzono analizę jedno- i wielowariantową. Wyniki przedstawiono w tabeli 3. Analiza jednoczynnikowa wykazała, że wiek, masa ciała, wysoki poziom AST, niski poziom PLT i palenie tytoniu były czynnikami ryzyka związanymi z włóknieniem wątroby u palaczy z NAFLD. Z kolei analiza wieloczynnikowa wykazała, że wiek (OR = 1,029, ), wysoki poziom AST (OR = 1,0121, ) i palenie papierosów (OR = 1,294, ) były niezależnymi czynnikami ryzyka związanymi z włóknieniem wątroby u pacjentów z NAFLD.

3.4. Clinical Characteristics of the Patients with NAFLD with and without Liver Fibrosis

Aby dokładniej przeanalizować czynniki związane z włóknieniem wątroby u palaczy z NAFLD, podzieliliśmy palaczy na podgrupy z włóknieniem i bez włóknienia. Charakterystyka kliniczna tych dwóch podgrup została przedstawiona w Tabeli 4. Średni wiek () i poziom AST () w grupie z włóknieniem były istotnie wyższe niż w grupie bez włóknienia, podczas gdy poziom PLT był niższy w grupie z włóknieniem niż w grupie bez włóknienia (). Ponadto odsetek pacjentów z cukrzycą w grupie z włóknieniem był znacznie wyższy niż w grupie bez włóknienia (); wskaźnik palenia tytoniu był znacznie wyższy w grupie z włóknieniem niż w grupie bez włóknienia ().

3.5. Risk Factors Associated with Fibrosis in Smokers with NAFLD

Ponadto przeanalizowaliśmy czynniki związane z włóknieniem wątroby u palaczy z NAFLD, a wyniki przedstawiono w tabeli 5. Analiza jednoczynnikowa wykazała, że wiek, wysoki poziom AST, niski poziom PLT, wskaźnik palenia tytoniu i cukrzyca były czynnikami ryzyka włóknienia u tych pacjentów. Z kolei analiza wieloczynnikowa wykazała, że wysoki poziom AST (OR = 1,040, ), wskaźnik palenia tytoniu (OR = 1,220, ) i cukrzyca (OR = 1,054, ) były niezależnymi czynnikami ryzyka zwłóknienia wątroby wśród tych pacjentów.

4. Dyskusja

W tym badaniu potwierdziliśmy, że palenie tytoniu jest ściśle związane z NAFLD. Co więcej, potwierdziliśmy, że jest ono ściśle związane z włóknieniem wątroby w NAFLD. Wartość LS u palaczy z NAFLD była znacząco wyższa niż u osób niepalących z NAFLD. Stwierdzono, że starszy wiek, wysoki poziom AST i palenie tytoniu są niezależnymi czynnikami ryzyka włóknienia wątroby u pacjentów z NAFLD. I odwrotnie, wysoki poziom AST, wskaźnik palenia tytoniu i cukrzyca okazały się niezależnymi czynnikami ryzyka włóknienia wątroby u palaczy z NAFLD. Wyniki te sugerują, że palenie tytoniu jest nie tylko związane z włóknieniem wątroby w NAFLD, ale również zwiększa ryzyko włóknienia wątroby wraz ze wzrostem wskaźnika palenia.

Patogeneza NAFLD nie jest w pełni poznana. Powszechnie akceptowanym wnioskiem jest to, że NAFLD jest chorobą związaną z genetyką, środowiskiem i metabolizmem. Spożywanie żywności o wysokiej zawartości kalorii i fruktozy, rafinowanych węglowodanów i napojów słodzonych cukrem jest związane z NAFLD. Ostatnio zidentyfikowano kilka genetycznych czynników modyfikujących NAFLD. Wśród nich najlepiej scharakteryzowany związek genetyczny stwierdzono z PNPLA3, który został pierwotnie zidentyfikowany na podstawie badań asocjacyjnych obejmujących cały genom i potwierdzony w wielu kohortach. Biopsja wątroby jest złotym standardem w diagnostyce NAFLD. Nie może być ona jednak rutynowo stosowana z powodu swojej inwazyjności. Techniki nieinwazyjne, takie jak stosowanie FibroScan i ultrasonografii, zaczynają być stosowane w diagnostyce NAFLD. Ich dokładność została potwierdzona w wielu badaniach .

Toksyczne i szkodliwe substancje produkowane przez palenie mogą uszkadzać system antyoksydacyjny, w tym cytochrom P450 i cytokiny zapalne . Chociaż wpływ palenia na infekcję CHB i marskość wątroby został zgłoszony , istnieją ograniczone informacje na temat związku między paleniem a NAFLD. Hamabe i wsp. stwierdzili, że palenie tytoniu jest niezależnym czynnikiem ryzyka NAFLD. Suzuki i wsp. donoszą, że jest ono związane z wysokim poziomem ALT u pacjentów z NAFLD. W niniejszej pracy stwierdzono, że palenie tytoniu jest niezależnym czynnikiem ryzyka włóknienia wątroby w NAFLD. Pacjenci z NAFLD powinni być edukowani w zakresie zaprzestania palenia w odpowiednim czasie, konieczne jest również wykonanie testu na zwłóknienie wątroby. Stwierdziliśmy jednak związek między wskaźnikiem palenia tytoniu a włóknieniem wątroby wśród pacjentów z NAFLD. Jednakże, w tej populacji, wskaźnik palenia i stopień zwłóknienia wątroby nie wykazywały odpowiedzi na dawkę w naszym badaniu. Stwierdziliśmy również, że cukrzyca i wskaźnik palenia tytoniu były niezależnymi czynnikami ryzyka włóknienia u palaczy z NAFLD. Związek między paleniem tytoniu a cukrzycą został dobrze poznany. Jeśli u palaczy z NAFLD zostanie rozpoznana cukrzyca, możliwość rozwoju włóknienia wątroby może wzrosnąć. W naszym badaniu stwierdziliśmy, że cukrzyca jest niezależnym czynnikiem zwłóknienia wątroby wśród chorych na NAFLD z paleniem tytoniu. Chociaż nie stwierdziliśmy, że DM jest niezależnym czynnikiem zwłóknienia wątroby wśród wszystkich pacjentów z NAFLD, przyczyną może być stosunkowo mała liczba pacjentów włączonych do naszego badania – tylko u 12 pacjentów rozpoznano cukrzycę w NAFLD bez palenia tytoniu. Ponadto, ponieważ palenie tytoniu jest również niezależnym czynnikiem ryzyka DM, może to osłabić związek DM i zwłóknienia wątroby wśród wszystkich pacjentów z NAFLD.

To badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, wielkość próby w badaniu jest stosunkowo niewielka. Po drugie, dane badania zostały zebrane z jednego ośrodka. Biorąc pod uwagę przekrojowy charakter tego badania, należy przeprowadzić badania prospektywne, aby potwierdzić wnioski. Wieloośrodkowe badania kliniczne są również uzasadnione w celu potwierdzenia naszych wyników dotyczących badań przesiewowych i wczesnej diagnostyki zwłóknienia wątroby u pacjentów z NAFLD.

Podsumowując, palenie tytoniu jest ściśle związane z włóknieniem wątroby w NAFLD. Starszy wiek, wysoki poziom AST i palenie tytoniu są niezależnymi czynnikami ryzyka włóknienia wątroby w NAFLD. I odwrotnie, wysoki poziom AST, wskaźnik palenia i cukrzyca są niezależnymi czynnikami ryzyka włóknienia wątroby u palaczy z NAFLD. Pacjenci z NAFLD powinni być poddawani priorytetowym badaniom przesiewowym, a w przypadku stwierdzenia u nich czynników ryzyka zwłóknienia wątroby powinni być objęci interwencją w odpowiednim czasie.

Dostępność danych

Dane wykorzystane do poparcia wyników tego badania są dostępne na życzenie u odpowiedniego autora.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.

Wkład autorów

Hongjie Ou i Yaojie Fu w równym stopniu przyczynili się do powstania tej pracy.

Podziękowania

Autorzy pragną podziękować pielęgniarkom za pomoc w badaniu.