Antagoniści receptora 5-HT3 (blokery serotoniny)

• Wprowadzenie
• Jak działają leki blokujące receptory serotoniny?
• Jakie są różne rodzaje leków blokujących receptory serotoniny?
  • Leki blokujące receptory serotoninowe pierwszej generacji
  • Leki blokujące receptory serotoninowe drugiej generacji
• Do czego stosowane są leki blokujące receptory serotoninowe?
  • Nudności i wymioty wywołane chemioterapią (CINV)
  • Nudności i wymioty wywołane promieniowaniem (RINV)
  • Nudności i wymioty pooperacyjne (PONV)
• Jakie są działania niepożądane związane ze stosowaniem leków blokujących receptory serotoninowe?
• Czy leki blokujące receptory serotoninowe wchodzą w interakcje z innymi lekami?

Wprowadzenie

Antagoniści receptora 5-hydroksytryptaminy (5-HT3 RA) to grupa leków, które są stosowane w celu kontrolowania nudności i wymiotów. Swoją nazwę zawdzięczają zdolności do blokowania 5-hydroksytryptaminy (znanej również jako serotonina) przed aktywacją nerwów, które wywołują odruch wymiotny. 5-HT3 RAs, czyli blokery serotoniny, zostały odkryte w latach 90. i są jednym z najnowszych rodzajów leków przeciwwymiotnych na rynku. Skuteczność tych leków zrewolucjonizowała postępowanie w nudnościach i wymiotach, szczególnie u osób poddawanych chemioterapii lub radioterapii oraz w leczeniu nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych.
Na rynku australijskim znajduje się obecnie pięć leków blokujących receptory serotoninowe, przeznaczonych do leczenia lub zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (CINV), w tym dolasetron (Anzemet), granisetron (Kytril), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban) i palonosetron (Aloxi). Leki te działają poprzez blokowanie działania serotoniny na nerwy, które przekazują impulsy wymiotne z jelit do mózgu.
Mimo że mają różne składy chemiczne i różne profile wchłaniania, większość leków w tej klasie jest równie skuteczna. Powyższe blokery serotoniny są bardzo dobrze tolerowane z minimalnymi skutkami ubocznymi. Leki te są generalnie bezpieczne do podjęcia z innymi lekami na receptę, ale zawsze jest mądry, aby omówić możliwe interakcje z lekarzem lub farmaceutą przed podjęciem dwóch leków w tym samym czasie.

Jak działają leki blokujące serotoninę?

Wymioty i nudności są doprowadzone przez złożoną ścieżkę, która obejmuje kilka kroków. Ostatecznie ścieżka ta obejmuje aktywację obszaru w mózgu znanego jako „centrum wymiotne”. Ośrodek ten jest odpowiedzialny za koordynację sygnałów z organizmu, ich przetwarzanie i aktywację odruchu wymiotnego. Do ośrodka wymiotnego docierają sygnały z różnych części mózgu, w tym z ośrodka równowagi, a także z żołądka i gardła.
Serotonina (5-HT3) jest chemicznym przekaźnikiem odpowiedzialnym za przekazywanie sygnałów wymiotnych. Robi to poprzez wiązanie się z receptorami znajdującymi się na nerwach w żołądku i mózgu, które transportują impulsy do ośrodka wymiotnego.
Uważa się, że chemioterapia i radioterapia wywołują wymioty poprzez uszkodzenie komórek wyściełających jelita. Komórki te następnie uwalniają serotoninę przechowywaną w ich wnętrzu, która następnie wiąże się z nerwami, które przekazują impuls wywołujący wymioty z żołądka do ośrodka wymiotnego. Gdy sygnał ten dotrze do ośrodka wymiotnego, serotonina aktywuje inne nerwy biorące udział w aktywacji odruchu wymiotnego.
Nudności i wymioty po zabiegach chirurgicznych są mniej dobrze poznane, ale prawdopodobnie wynikają z wielu różnych czynników, w tym zastosowanego znieczulenia, rodzaju i czasu trwania zabiegu oraz czynników indywidualnych. Uważa się, że spośród nich najsilniejszym czynnikiem ryzyka są niektóre rodzaje środków znieczulających.

Więcej informacji na temat żołądka, gardła i jelit można znaleźć w części Anatomia układu pokarmowego.

Jakie są różne rodzaje leków blokujących receptory serotoninowe?

Pięć leków blokujących receptory serotoninowe jest obecnie sprzedawanych w Australii, w tym dolasetron (Anzemet), granisetron (Kytril), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban) i palonosetron (Aloxi). Palonosetron, zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2003 roku, jest najnowszym blokerem serotoniny i jest uważany za środek drugiej generacji, ponieważ ma inną strukturę chemiczną i działa w nieco inny sposób niż pozostałe środki.
Blokery serotoniny pierwszej generacji
Dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron są nazywane blokerami serotoniny pierwszej generacji. Pomimo różnych struktur chemicznych i różnej absorpcji przez organizm, wszystkie leki pierwszej generacji działają w ten sam sposób i mają podobne działania niepożądane.
Ogromna ilość badań została przeprowadzona nad blokerami serotoniny pierwszej generacji, w wyniku których uzyskano następujące kluczowe punkty:

• Różne leki blokujące receptory serotoninowe są równie skuteczne i dlatego mogą być stosowane zamiennie;
• Leki te są dobrze tolerowane i mają niewiele działań niepożądanych;
• Należy stosować najniższą dawkę raz na dobę, która w pełni zapobiega nudnościom i wymiotom; oraz
• Postać leku w postaci tabletek (postać doustna) jest tak samo skuteczna w zapobieganiu wymiotom jak postać dożylna.

Blokery serotoniny drugiej generacji
Palonosetron został zatwierdzony przez FDA w 2003 roku jako bloker serotoniny drugiej generacji. To wiąże się znacznie silniej do swojego receptora niż leki pierwszej generacji, a zatem działa przez dłuższy okres czasu. Podczas gdy uważa się, że leki pierwszej generacji wiążą się tylko z nerwami w jelitach, palonosetron działa również poprzez wiązanie się bezpośrednio z receptorami w mózgu.
Palonosetron jest pierwszym lekiem zatwierdzonym przez FDA do zapobiegania zarówno ostremu, jak i opóźnionemu CINV.

Do czego stosowane są leki blokujące receptory serotoninowe?

Mdłości i wymioty wywołane chemioterapią (CINV)
Leki blokujące receptory serotoninowe zrewolucjonizowały leczenie CINV, a środki te stanowią obecnie podstawę terapii przeciwwymiotnej w tym schorzeniu. Przed odkryciem tych leków, wymioty były najbardziej obawianym efektem ubocznym chemioterapii. Od czasu wprowadzenia leków blokujących receptory serotoninowe, wymioty przesunęły się na trzecie miejsce, po nudnościach i wypadaniu włosów.
CINV można sklasyfikować jako ostre, opóźnione, wyprzedzające, przełomowe lub oporne na leczenie, w zależności od tego, kiedy wystąpiły w związku z podaniem chemioterapii.Faktory, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia CINV można ogólnie podzielić na czynniki związane z lekami i czynniki indywidualne. Czynniki ryzyka związane z lekami obejmują prawdopodobieństwo wywołania wymiotów przez dany środek chemioterapeutyczny („emetogenność”), dawkę leku i sposób jego przyjmowania (np. doustnie lub bezpośrednio przez wstrzyknięcie do żyły). Indywidualne czynniki ryzyka obejmują wiek, płeć, wcześniejszą chemioterapię, chorobę lokomocyjną lub nudności w ciąży w wywiadzie oraz spożywanie dużych ilości alkoholu w wywiadzie.
Obecne wytyczne opracowane w wyniku szeroko zakrojonych badań zalecają stosowanie leków blokujących receptory serotoninowe w leczeniu zarówno ostrych, jak i opóźnionych CINV. W zapobieganiu ostrym nudnościom i wymiotom po chemioterapii silnie wywołującej wymioty zaleca się połączenie blokera serotoniny, kortykosteroidu (np. deksametazonu) i blokera substancji P (NK-1) (aprepitant). Środki te powinny być podane przed rozpoczęciem chemioterapii.
W celu zapobiegania ostremu CINV w przypadku chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym zaleca się połączenie blokera serotoniny i deksametazonu, z lub bez blokera substancji P. Warto zauważyć, że choć kortykosteroidy, takie jak deksametazon, odgrywają dodatkową, użyteczną rolę w zapobieganiu wymiotom, to mają istotne działania niepożądane. W jednym z badań stwierdzono, że u niektórych osób otrzymujących deksametazon w przypadku chemioterapii wywołującej umiarkowane wymioty występowała umiarkowana lub ciężka bezsenność, dyskomfort w żołądku lub niestrawność, pobudzenie, zwiększony apetyt, przyrost masy ciała lub trądzik w tygodniu po chemioterapii.
Palonosetron jest preferowanym lekiem blokującym receptory serotoninowe w zapobieganiu ostrym nudnościom i wymiotom po chemioterapii wywołującej umiarkowane wymioty. Pojedyncza dawka palonosetronu jest podawana przed rozpoczęciem chemioterapii, bez konieczności dodatkowego dawkowania w dniach 2 i 3.
Najnowsze wytyczne zalecają stosowanie palonosetronu podawanego do żyły w leczeniu opóźnionych CINV tylko w 1. dniu chemioterapii. Jest to jedyny bloker serotoniny, który jest dostępny w leczeniu opóźnionych wymiotów. Działanie dodatkowych dawek palonosetronu nie jest jeszcze całkowicie znane.
Pani onkolog oceni schemat chemioterapii i Pani/Pana specyficzne czynniki ryzyka przed ustaleniem, jakie jest najlepsze dla Pani/Pana leczenie przeciwwymiotne.

Więcej informacji na temat CINV, patrz Nudności i wymioty wywołane chemioterapią (CINV).

Mudności i wymioty wywołane napromienianiem (RINV)
Mechanizm, w którym promieniowanie wywołuje nudności i wymioty jest taki sam jak w przypadku CINV. Statystyki wskazują, że u 50-80% osób poddanych radioterapii wystąpią nudności i/lub wymioty. Osoby napromieniane na całe ciało lub górną część brzucha są najbardziej narażone na wystąpienie RINV. Ryzyko wystąpienia RINV wzrasta wraz ze wzrostem dziennej dawki radioterapii, całkowitej dawki radioterapii oraz ilości tkanki ciała narażonej na promieniowanie.
Zapobieganie RINV zależy od tego, która część ciała ma być napromieniana i czy napromienianie jest połączone z chemioterapią. Jeżeli radioterapia jest łączona z chemioterapią, siła działania leków stosowanych w chemioterapii powinna decydować o tym, jakie leki przeciwwymiotne będą stosowane. Leki blokujące receptory serotoninowe są preferowanymi lekami przeciwwymiotnymi w zapobieganiu RINV. Osoby napromieniane na górną część brzucha i całą górną część ciała powinny otrzymywać leki blokujące receptory serotoninowe (ondansetron lub granisetron) z lub bez kortykosteroidu (deksametazon).
Twój onkolog oceni Twój schemat radioterapii i Twoje szczególne czynniki ryzyka przed określeniem najlepszego dla Ciebie leczenia przeciwwymiotnego.
Pooperacyjne nudności i wymioty (PONV)
Pomimo rozwoju leków przeciwwymiotnych, wymioty i nudności nadal występują u 20-30% osób po operacji. Czynniki ryzyka rozwoju PONV można ogólnie podzielić na te związane ze znieczuleniem, te związane z osobą oraz te związane z rodzajem i czasem trwania operacji.
Leki blokujące receptory serotoninowe są zdecydowanie zalecane w zapobieganiu i leczeniu PONV. Zapobieganie nudnościom i wymiotom u tych osób jest ukierunkowane na czynniki ryzyka, które grupują osoby na wysokie, umiarkowane lub niskie ryzyko rozwoju PONV. Osoby, u których ryzyko wystąpienia PONV jest umiarkowane lub duże na podstawie czynników ryzyka, powinny oprócz innych leków przeciwwymiotnych otrzymać lek blokujący receptory serotoninowe. Leki blokujące receptory serotoninowe działają najlepiej, gdy są podawane po zakończeniu operacji.
Dla osób z PONV, które nie otrzymały profilaktycznej dawki 5-HT3 RA po zakończeniu operacji, najlepszym leczeniem jest mała dawka leku blokującego receptory serotoninowe. Osoby, u których PONV wystąpi w ciągu pierwszych 6 godzin po operacji, powinny być leczone lekiem z innej klasy niż ten, który był stosowany w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom. Osoby, u których PONV wystąpi po upływie ponad 6 godzin od operacji, mogą być leczone którymkolwiek z leków przeciwwymiotnych, z wyjątkiem deksametazonu.
Pani chirurg lub anestezjolog oceni Pani/Pana szczególne czynniki ryzyka przed ustaleniem, jakie leczenie przeciwwymiotne jest dla Pani/Pana najlepsze.

Jakie są skutki uboczne stosowania leków blokujących receptory serotoninowe?

Jako grupa, leki blokujące receptory serotoninowe są ogólnie bardzo dobrze tolerowane z minimalnymi, krótkotrwałymi skutkami ubocznymi. Najczęściej występujące działania niepożądane to ból głowy, zawroty głowy, ból brzucha, zaparcia, zmęczenie, zaburzenia czynności wątroby oraz zmiany w przewodnictwie elektrycznym serca. W dużym badaniu z udziałem osób otrzymujących granisetron w postaci tabletek u 15% wystąpił ból głowy, u 6% utrata energii, u 5% biegunka, u 5% nadmierna senność i u 7% zaparcia. W przeciwieństwie do innych klas leków przeciwwymiotnych, nie wykazano, aby leki blokujące receptory serotoninowe powodowały jakiekolwiek neurologiczne działania niepożądane.
Zgłaszano zmiany aktywności elektrycznej serca rejestrowane w elektrokardiogramie (EKG) podczas stosowania tej klasy leków. Jednak żadne poważne zdarzenia związane z czynnością serca nie zostały przypisane do tej klasy leków. Podczas omawiania stosowania leków blokujących receptory serotoninowe z lekarzem, należy poinformować go o wszelkich przebytych lub istniejących chorobach serca, które występowały lub występują.
Istnieją jedynie ograniczone informacje na temat stosowania tych leków u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dlatego należy skonsultować się z lekarzem w przypadku zamiaru zajścia w ciążę lub karmienia piersią.

Czy leki blokujące receptory serotoninowe wchodzą w interakcje z innymi lekami?

Wszystkie leki z tej grupy są przetwarzane przy użyciu tego samego szlaku w wątrobie. Może to potencjalnie wpływać na wchłanianie innych leków, które wykorzystują ten sam szlak. Ryzyko to jest większe u osób poddawanych chemioterapii i radioterapii, a także u osób hospitalizowanych. Chociaż interakcje te mogą potencjalnie wpływać na wchłanianie innych leków, nie odnotowano takich przypadków. Bardzo ważne jest, aby powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych lekach, aby mógł on ocenić ryzyko możliwych interakcji lekowych.

Więcej informacji

Więcej informacji na temat nudności i wymiotów, w tym co je powoduje, jak do nich dochodzi, konsekwencje oraz postępowanie i leczenie, patrz Nudności i wymioty (Emesis).

Więcej informacji na temat leków, w tym wprowadzenie do farmakologii, leki generyczne w porównaniu z markowymi oraz znaczenie schematów leków i kategorii ciążowych, patrz Narkotyki.

1. Gregory RE, Ettinger DS. 5-HT3 receptor antagonists for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy. Drugs. 1998;55(2):173-89.
2. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med. 2008;358(23):2482-94.
3. de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI, et al. Patient perceptions of the side-effects of chemotherapy: The influence of 5HT3 antagonists. Br J Cancer. 1997;76(8):1055-61.
4. Receptory 5HT3 . Adelaide, SA: Australian Medicines Handbook; styczeń 2011 . Available from: URL link
5. Navari RM. Postępowanie farmakologiczne w nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią: Focus on recent developments. Drugs. 2009;69(5):515-33.
6. Rubenstein EB. Palonosetron: A unique 5-HT3 receptor antagonist indicated for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin Adv Hematol Oncol. 2004;2(5):284-9.
7. Dilly S. Granisetron (Kytril) bezpieczeństwo kliniczne i tolerancja. Semin Oncol. 1994;21(3 Suppl 5):10-4.
8. Baker PD, Morzorati SL, Ellett ML. The pathophysiology of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Gastroenterol Nurs. 2005;28(6):469-80.
9. Maricq AV, Peterson AS, Brake AJ, et al. Primary structure and functional expression of the 5HT3 receptor, a serotonin-gated ion channel. Science. 1991;254(5030):432-7.
10. Kovac AL. Zapobieganie i leczenie pooperacyjnych nudności i wymiotów. Drugs. 2000;59(2):213-43.
11. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, et al. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting: A randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth. 2002;88(5):659-68.
12. Billio A, Morello E, Clarke MJ. Serotonin receptor antagonists for highly emetogenic chemotherapy in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD006272.
13. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Guidelines for antiemetic treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: Past, present, and future recommendations. Onkolog. 2007;12(9):1143-50.
14. Perwitasari DA, Gelderblom H, Atthobari J, et al. Anti-emetic drugs in oncology: pharmacology and individualization by pharmacogenetics. Int J Clin Pharm. 2011;33(1):33-43.
15. Rittenberg CN. The next generation of chemotherapy-induced nausea and vomiting prevention and control: Nadchodzi nowy antagonista 5-HT3. Clin J Oncol Nurs. 2004;8(3):307-8, 310.
16. Ettinger D, Armstrong K, Barbour S, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Antiemesis . Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Care Network; 2011 . Dostępne od: URL link
17. Liau CT, Chu NM, Liu HE, et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and vomiting in Taiwan: Physicians’ and nurses’ estimation vs. patients’ reported outcomes. Support Care Cancer. 2005;13(5):277-86.
18. Lohr L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer J. 2008;14(2):85-93.
19. Pollera CF, Giannarelli D. Prognostic factors influencing cisplatin-induced emesis. Definition and validation of a predictive logistic model. Cancer. 1989;64(5):1117-22.
20. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: Results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v232-43.
21. Prevention of acute/delayed nausea and vomiting (emesis) . Bethesda, MD: National Cancer Institute; 16 marca 2011 r. . Available from: URL link
22. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity – state of the art. Support Care Cancer. 2011;19(Suppl 1):S43-7.
23. Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al. Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-5.
24. Salvo N, Doble B, Khan L, et al. Prophylaxis of radiation-induced nausea and vomiting using 5-hydroxytryptamine-3 serotonin receptor antagonists: A systematic review of randomised trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Nov 13.
25. Cohen MM, Duncan PG, DeBoer DP, Tweed WA. The postoperative interview: Assessing risk factors for nausea and vomiting. Anesth Analg. 1994;78(1):7-16.
26. Habib AS, Gan TJ. Evidence-based management of postoperative nausea and vomiting: A review. Can J Anaesth. 2004;51(4):326-41.
27. Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, et al. Consensus guidelines for managing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2003;97(1):62-71.
28. Keefe DL. The cardiotoxic potential of the 5-HT(3) receptor antagonist antiemetics: Is there reason for concern? Oncologist. 2002(7):65-72.
29. Aapro M, Blower P. 5-hydroxytryptamine type-3 receptor antagonists for chemotherapy-induced and radiotherapy-induced nausea and emesis: Czy możemy bezpiecznie zmniejszyć dawkę podawanych środków? Cancer. 2005;104(1):1-18.
30. Navari RM, Koeller JM. Electrocardiographic and cardiovascular effects of the 5-hydroxytryptamine3 receptor antagonists. Ann Pharmacother. 2003;37(9):1276-86.
31. Aapro M. Granisetron: Aktualizacja dotycząca jego klinicznego zastosowania w leczeniu nudności i wymiotów. Oncologist. 2004;9(6):673-86.