Naukowcy z Harvard Stem Cell Institute oferują nową nadzieję dla 30 000 Amerykanów żyjących z paraliżującą i śmiertelną chorobą bez znanej przyczyny.
Pierwszy bazowy Jankesów z Nowego Jorku Lou Gehrig miał kiepski sezon w 1939 roku. Znany z rekordowej liczby home runów i perfekcyjnej gry, tak zwany „żelazny koń” nagle miał problemy z utrzymaniem równowagi i łapaniem piłek. Wkrótce u Gehriga zdiagnozowano rzadką, późno ujawniającą się i śmiertelną chorobę, która miała przybrać jego imię.
Choroba Lou Gehriga, bardziej formalnie znana jako stwardnienie zanikowe boczne (ALS), jest chorobą neurodegeneracyjną, która wiąże się z rozpadem neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. U osób z ALS może wystąpić osłabienie kończyn, a następnie szybki i postępujący paraliż, który prowadzi do niewydolności oddechowej. Każdego roku u ponad 5 000 Amerykanów diagnozuje się ALS, który dotyka głównie ludzi w wieku od czterdziestu do siedemdziesięciu lat. Przyczyna ALS jest w dużej mierze nieznana i obecnie nie ma skutecznej terapii.
Złożona choroba
Kilka czynników przyczynia się do trudności w znalezieniu skutecznych terapii dla ALS. Dziewięćdziesiąt procent przypadków ma charakter sporadyczny, co oznacza, że są one spowodowane kombinacją mutacji genetycznych i/lub przypuszczalnych zmiennych środowiskowych. Tylko dziesięć procent przypadków ALS jest spowodowanych przez dziedziczne formy znanych genów. Ta różnorodność potencjalnych przyczyn oznacza, że jakakolwiek terapia będzie skuteczna tylko u pewnej podgrupy pacjentów. Co więcej, do niedawna nie było również sposobu na sprawdzenie, czy dany lek zadziała nawet na neurony ruchowe, komórki dotknięte ALS, ponieważ nie można było ich uzyskać w dużych ilościach.
Cellular Insights
Naukowcy z Harvard Stem Cell Institute (HSCI) są liderami w poszukiwaniu skutecznej terapii dla ALS. Przyspieszone tempo postępów w biologii komórek macierzystych w HSCI umożliwiło produkcję milionów neuronów motorycznych generowanych z mysich embrionalnych komórek macierzystych pochodzących z modeli choroby genetycznej ALS, jak również z normalnych ludzkich embrionalnych komórek macierzystych.
W skoku naprzód w tej dziedzinie, naukowcy z HSCI uzyskali również ludzkie indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste – dojrzałe komórki, które są manipulowane z powrotem do stanu komórek macierzystych – ze skóry i krwi pacjentów z ALS. To osiągnięcie oznacza, że choroba może być badana w naczyniu laboratoryjnym wypełnionym komórkami odpowiedzialnymi za ten wyniszczający stan, pozwalając naukowcom z HSCI na zidentyfikowanie nowych terapii dla ALS.
Ludzkie neurony ruchowe pochodzące od pacjentów z ALS zostały wykorzystane przez członka głównego wydziału HSCI, Kevina Eggana, PhD, do uzyskania nowego wglądu w rozwój i postęp choroby. Jego grupa odkryła toksyczny sygnał wytwarzany przez dodatkowe komórki neuronalne – zwane komórkami glejowymi – który upośledza przeżywalność neuronów ruchowych u pacjentów z ALS, co jest wcześniej niedocenianą cechą tej choroby.
Nowy model odkrywania leków
W dodatku, inwestycja HSCI w Centrum Badań Terapeutycznych umożliwiła zbadanie kilku kandydatów na leki na ALS. Członek Komitetu Wykonawczego HSCI, dr Lee Rubin, zidentyfikował dwie małe cząsteczki i ich docelowe ścieżki sygnalizacyjne, które promują przeżycie ludzkich neuronów motorycznych pochodzących od pacjentów z ALS. Wspólnie, członkowie laboratoriów Rubina i Eggana opracowali pionierską metodę profilowania tych związków, jak również wcześniejszych kandydatów klinicznych, w stosunku do panelu sześćdziesięciu populacji neuronów motorycznych pochodzących z pojedynczych komórek skóry pacjentów z ALS i komórek kontrolnych. Dzięki tej tak zwanej „próbie klinicznej in vitro”, naukowcy z HSCI spodziewają się, że będą w stanie zidentyfikować związki, które działają na największą liczbę pacjentów, jak również zidentyfikować te podgrupy pacjentów, które najlepiej reagują na wybranych kandydatów na leki.
Wstępne dane dotyczące związków profilowanych przez laboratoria Rubina i Eggana są zgodne ze znaną skutecznością obecnych terapii ALS, a ponadto sugerują, że dwa związki kandydujące HSCI są wysoce aktywne w porównaniu z nimi. Jeśli ten test okaże się modelem rozwoju leku i będzie rzeczywiście przewidywał odpowiedź kliniczną, będzie to miało głębokie implikacje dla dramatycznego zwiększenia wydajności, z jaką skuteczne terapie dla złożonych chorób są odkrywane i rozwijane, rozszerzając w ten sposób implikacje tej pracy daleko poza ALS.
.