All About Dabigatran Reversal in the ED

67-letnia kobieta została przywieziona przez EMS po tym, jak w domu wystąpił u niej silny ból głowy z towarzyszącymi wymiotami i zmienionym stanem psychicznym. W wywiadzie stwierdza się u niej nadciśnienie tętnicze i migotanie przedsionków, z powodu których przyjmuje atenolol i dabigatran (Pradaxa). Pacjentka jest senna i po szybkim zabezpieczeniu dróg oddechowych wyślemy ją na tomografię komputerową głowy. Tomografia wykazuje krwotok śródmiąższowy. Po wezwaniu dyżurnego neurochirurga rozważasz możliwości odwrócenia antykoagulacji. Wiesz, że musisz odwrócić jej antykoagulację, ale jak?

Nowe doustne antykoagulanty (NOAC) zyskują na popularności, wypierając warfarynę jako antykoagulanty pierwszego rzutu u wielu pacjentów. Dabigatran jest bezpośrednim inhibitorem trombiny stosowanym w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu i wtórnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dabigatran i inne NOAC mają kilka zalet w porównaniu z warfaryną. Ich farmakokinetyka jest prostsza, nie mają kłopotliwych interakcji z żywnością i lekami, które nękają warfarynę, nie wymagają monitorowania i częstego dostosowywania dawki, a co ważne, niosą ze sobą mniejsze ryzyko poważnych powikłań krwotocznych.

Jednakże głównym problemem jest to, że w przeciwieństwie do warfaryny, która może być odwrócona za pomocą koncentratów kompleksu protrombiny (PCC) lub świeżo mrożonego osocza i witaminy K, dabigatranowi i innym NOAC brakuje dedykowanego środka odwracającego. To sprawiło, że lekarze medycyny ratunkowej i inni, którzy przewidują najgorsze scenariusze, stali się nieco nerwowi. Chociaż NOAC są związane z mniejszą liczbą poważnych powikłań krwotocznych niż warfaryna, nadal może dojść do zagrażającego życiu krwawienia. Jak powinniśmy postępować z pacjentem przyjmującym dabigatran, u którego wystąpił krwotok wewnątrzczaszkowy? Albo z pacjentem po urazie, który wymaga pilnej operacji z powodu rany wątroby, a który przypadkiem przyjmuje dabigatran? Proponowano alternatywne metody odwracania działania leku, takie jak zastosowanie trzy- lub czteroskładnikowego PCC, świeżo mrożonego osocza, a nawet hemodializy w trybie nagłym w celu usunięcia krążącego antykoagulantu. Skuteczność tych metod została jednak zakwestionowana, a obawy o bezpieczeństwo dotyczyły ryzyka zakrzepowego związanego z PCC.

W październiku 2015 roku amerykańska FDA zatwierdziła specyficzny dla danego celu środek odwracający działanie dabigatranu. Idarucizumab, sprzedawany jako Praxbind, jest fragmentem przeciwciała monoklonalnego (Fab), który wiąże się bezpośrednio z dabigatranem, neutralizując jego aktywność. Jest on zatwierdzony do odwracania antykoagulacji u pacjentów przyjmujących dabigatran, wymagających pilnej operacji lub u pacjentów z zagrażającym życiu krwawieniem. Dabigatran hamuje trombinę, która katalizuje jeden z końcowych etapów kaskady krzepnięcia. Idarucizumab odwraca działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu poprzez ścisłe wiązanie się z dabigatranem z powinowactwem 350 razy większym niż trombina, uwalniając w ten sposób funkcję trombiny w kaskadzie krzepnięcia.

Badania wykazują, że podawanie idarucizumabu zdrowym młodym ochotnikom, starszym ochotnikom w wieku 65-80 lat oraz ochotnikom w wieku 45-80 lat z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek powodowało całkowite odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu w ciągu kilku minut, bez żadnych skutków prokoagulacyjnych. Odwrócenie działania przeciwzakrzepowego utrzymuje się przez 24 godziny, co stanowi zaletę w porównaniu z PCC, którego działanie jest bardziej przemijające. Jednym z ważnych zastrzeżeń jest to, że aby idarucizumab mógł wywołać jakikolwiek efekt, w krwiobiegu musi znajdować się dabigatran. Kiedy dabigatran zostanie usunięty przez nerki, idarucizumab nie będzie miał z czym się związać i nie będzie miał żadnego działania. Zaleca się podawanie go, jeśli ostatnia dawka dabigatranu została przyjęta w ciągu ostatnich 24-48 godzin. Pewne korzyści z dłuższych ram czasowych mogą odnieść pacjenci z niewydolnością nerek, u których tempo klirensu dabigatranu będzie wolniejsze. Wreszcie, ponieważ jest to przeciwciało monoklonalne, jest wysoce specyficzne dla dabigatranu. Nie będzie odwracać działania przeciwzakrzepowego kumadyny, plavixu lub innych NOAC, takich jak rivaroxaban.

Dane dotyczące idarucizumabu u pacjentów, którzy rzeczywiście krwawią lub są operowani, również wyglądają korzystnie. Nadal trwa badanie Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), duże międzynarodowe prospektywne badanie kohortowe pacjentów przyjmujących dabigatran, którzy otrzymują idarucizumab albo z powodu poważnego krwawienia, albo przed pilnym zabiegiem chirurgicznym. Wstępna analiza pierwszych 90 pacjentów wykazała, że idarucizumab szybko i całkowicie przywrócił parametry krzepnięcia u 88-98% pacjentów, u których wyjściowo stwierdzono podwyższony czas krzepnięcia. Wśród pacjentów, którzy przeszli operację, prawidłową hemostazę stwierdzono u 92%, a łagodne lub umiarkowane zaburzenia u 8%. Tylko u jednego z 90 pacjentów (1%) wystąpiło zdarzenie zakrzepowe w ciągu 72 godzin od podania idarucizumabu. Dane te odzwierciedlają dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności idarucizumabu z wcześniejszych badań na ludziach i zwierzętach.

Dawkowanie

Zatwierdzona przez FDA dawka idarucizumabu wynosi 5 mg, którą podaje się jako dwie oddzielne dawki dożylne 2,5 mg podawane w infuzji w ciągu 5 minut. Druga dawka powinna być podana w ciągu 15 minut od pierwszej infuzji. Nie ma konieczności zmiany dawkowania w przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby.

Działania niepożądane

Działania niepożądane występują rzadko i obejmują ból głowy (5%) i hipokaliemię (7%). Istnieją doniesienia o przypadkach poważnych powikłań u pacjentów otrzymujących idarucizumab, w tym ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, zatrzymania akcji serca, NSTEMI, DVT i PE, ale częstość występowania jest uważana za bardzo małą.

Środki ostrożności

Przeciwwskazania obejmują nadwrażliwość na idarucizumab lub którykolwiek składnik preparatu. Przed odwróceniem antykoagulacji za pomocą idarucizumabu należy rozważyć ryzyko/korzyści związane z antykoagulacją, ponieważ podstawowy stan chorobowy może predysponować do wystąpienia zdarzeń zakrzepowych. Ponieważ jednak leczenie to jest zwykle zarezerwowane dla krwawień zagrażających życiu, skala zwykle przemawia za jego zastosowaniem. Pod uwagę brany jest również koszt. Nie wszystkie oddziały ratunkowe mogą być w stanie zaopatrzyć się w idarucizumab ze względu na rzadkie zapotrzebowanie na niego i jego koszt.

Ciąża

Nie ma badań na ludzkich lub zwierzęcych modelach ciąży. Nie wiadomo, czy idarucizumab jest wydzielany do mleka matki.

Koszt

Pojedyncza dawka idarucizumabu 2,5 mg/50 mL kosztuje 2 100 $, zatem zalecane leczenie dwiema dawkami kosztuje 4 200 $. Jest to nieco tańsze niż czteroskładnikowe PCC, które kosztuje około 5 000 USD dla pacjenta o masie 80 kg.

Karen Serrano, MD, i Christina Shenvi, MD, są adiunktami medycyny ratunkowej na University of North Carolina. Shenvi autorzy RX Pad każdego miesiąca w EPM. Wersja tego artykułu pierwotnie pojawiła się w Emergency Physicians Monthly.

.