Alimta

SIDE EFFECTS

Następujące działania niepożądane są omówione bardziej szczegółowo w innych częściach etykiety:

• Mielosupresja
• Niewydolność nerek
• Toksyczność skóry
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Przywołanie po napromieniowaniu

Doświadczenia z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w szeroko zróżnicowanych warunkach, Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych nie może być bezpośrednio porównywana z częstością występowania działań niepożądanych w innych badaniach klinicznych i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

W badaniach klinicznych, najczęstsze działania niepożądane (częstość występowania ≥20%) produktu ALIMTA, podawanego jako pojedynczy środek, to zmęczenie, nudności i brak łaknienia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥20%) produktu ALIMTA podawanego w skojarzeniu z cisplatyną są wymioty, neutropenia, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła, małopłytkowość i zaparcia.Najczęstsze działania niepożądane (częstość występowania ≥20%) produktu ALIMTA, podawanego w skojarzeniu z pembrolizumabem i chemioterapią platynową, to zmęczenie/astenia, nudności, zaparcia, biegunka, zmniejszenie apetytu, wysypka, wymioty, kaszel, duszność i gorączka.

Non-Squamous NSCLC

First-line Treatment Of Metastatic Non-Squamous NSCLC With Pembrolizumab And Platinum Chemotherapy

Bezpieczeństwo stosowania produktu ALIMTA, w skojarzeniu z pembrolizumabem i wybraną przez badacza platyną (karboplatyną lub cisplatyną), badano w badaniu KEYNOTE-189, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym(2:1), aktywnie kontrolowanym badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym, przerzutowym, niepłaskonabłonkowym NSCLC bez genomowych aberracji nowotworowych EGFR lub ALK. Ogółem 607 pacjentów otrzymywało ALIMTA, pembrolizumab i platynę co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie ALIMTA i pembrolizumab (n=405) lub placebo, ALIMTA i platynę co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie placebo i ALIMTA (n=202). Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną, która wymagała terapii systemowej w ciągu 2 lat od leczenia; stan medyczny, który wymagał immunosupresji; lub którzy otrzymali więcej niż 30 Gy promieniowania klatki piersiowej w ciągu poprzednich 26 tygodni, nie kwalifikowali się .

Mediana czasu trwania ekspozycji na ALIMTA wynosiła 7,2 miesiąca (zakres: 1 dzień do 1,7 roku). Siedemdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymało karboplatynę. Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku 64 lata (zakres: 34 do 84), 49% w wieku 65 lat lub więcej, 59% mężczyzn, 94% rasy białej i 3% rasy azjatyckiej oraz 18% z przerzutami do mózgu w wywiadzie na początku badania.

Podawanie preparatu ALIMTA przerwano z powodu działań niepożądanych u 23% pacjentów w ramieniu ALIMTA, pembrolizumabu i platyny. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania produktu ALIMTA w tym ramieniu było uszkodzenie nerek ostrych (3%) i zapalenie płuc (2%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania produktu ALIMTA wystąpiły u 49% pacjentów w ramieniu z produktem ALIMTA, pembrolizumabem i platyną. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi lub nieprawidłowościami laboratoryjnymi prowadzącymi do przerwania podawania produktu ALIMTA w tym ramieniu (≥2%) były: neutropenia (12%), niedokrwistość (7%), osłabienie (4%), zapalenie płuc (4%), małopłytkowość (4%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (3%), biegunka (3%) i zmęczenie (3%).

W tabeli 2 podsumowano działania niepożądane, które wystąpiły u≥20% pacjentów leczonych produktem ALIMTA, pembrolizumabem i platyną.

Tabela 2: Działania niepożądane występujące u ≥20% pacjentów w badaniu KEYNOTE.189

Działania niepożądane	Chemioterapia platyną z zastosowaniem Pembrolizumabu n=405		Placebo Chemioterapia platyną z zastosowaniem ALIMTA n=202
	Wszystkie stopnie (%)	Stopień 34 (%)	Wszystkie stopnie (%)	Stopień 3-4 (%)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Nudności	56	3.5	52	3.5
Zaparcie	35	1.0	32	0,5
Biegunka	31	5	21	3.0
Wymioty	24	3,7	23	3.0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Fatigueb	56	12	58	6
Pyreksja	20	0.2	15	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	28	1,5	30	0.5
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rashc	25	2.0	17	2.5
Oddechowy, Thoracic and Mediastinal Disorders
Kaszel	21	0	28	0
Dyspnea	21	3.7	26	5
a Stopniowanie według NCI CTCAE wersja 4.03. b Obejmuje astenię i zmęczenie. c Obejmuje wysypkę narządów płciowych, wysypkę, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę świądową i wysypkę krostkową.

W tabeli 3 podsumowano nieprawidłowości laboratoryjne, które uległy pogorszeniu w stosunku do wartości wyjściowych u co najmniej 20% pacjentów leczonych produktem ALIMTA, pembrolizumabem i platyną.

Tabela 3: Laboratory Abnormalities Worsened fromBaseline in ≥20% of Patients in KEYNOTE-189

.

.

.

.

Laboratory Testa	AlIMTA Pembrolizumab Platinum Chemotherapy		Placebo ALIMTA Platinum Chemotherapy
	All Gradesb %	Grades 3-4 %	Wszystkie stopnie %	Stopnie 3-4 %
Chemia
Hyperglikemia	63	9	60	7
Wzrost ALT	47	3.8	42	2.6
Zwiększona AST	47	2.8	40	1.0
Hipoalbuminemia	39	2.8	39	1.1
Zwiększona kreatynina	37	4.2	25	1.0
Hyponatremia	32	7	23	6
Hypofosfatemia	30	10	28	14
Zwiększona fosfataza alkaliczna	26	1.8	29	2.1
Hypokalcemia	24	2.8	17	0,5
Hyperkaliemia	24	2,8	19	3.1
Hypokaliemia	21	5	20	5
Hematologia
Anemia	85	17	81	18
Limfopenia	64	22	64	25
Neutropenia	48	20	41	19
Thrombocytopenia	30	12	29	8
a Częstość występowania każdego badania jest oparta na liczbie pacjentów, u których dostępne były zarówno pomiary podstawowe, jak i co najmniej jeden pomiar laboratoryjny w trakcie badania.Dostępne pomiary laboratoryjne podczas badania: ALIMTA/pembrolizumab/chemioterapia platyną (zakres: 381 do 401 pacjentów) i placebo/ALIMTA/chemioterapia platyną (zakres: 184 do 197 pacjentów). b Stopniowanie według NCI CTCAE wersja 4.03.

Pierwotne leczenie w skojarzeniu z cisplatyną

Bezpieczeństwo produktu ALIMTA oceniano w badaniu JMDB, randomizowanym (1:1), otwartym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym u pacjentów nie otrzymujących chemioterapii z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC. Pacjenci otrzymywali albo lekALIMTA 500 mg/m² dożylnie i cisplatynę 75 mg/m² dożylnie w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu (n=839) albo gemcytabinę 1250 mg/m² dożylnie w dniach 1 i 8 oraz cisplatynę 75 mg/m² dożylnie w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu (n=830).Wszyscy pacjenci otrzymywali pełną suplementację kwasem foliowym i witaminą B12.

Z badania JMDB wykluczono pacjentów ze stanem sprawności Eastern CooperativeOncology Group (ECOG PS równym 2 lub większym), niekontrolowaną retencją płynów w trzeciej przestrzeni, nieodpowiednią rezerwą szpiku kostnego i czynnością narządów lub obliczonym klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 mL/min. Pacjenci, którzy nie mogli zaprzestać stosowania aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub nie mogli przyjmować kwasu foliowego, witaminy B12 lub kortykosteroidów, również zostali wykluczeni z badania.

Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na lek ALIMTA pluscisplatyna u 839 pacjentów w badaniu JMDB. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres 26-83 lat); 70% pacjentów stanowili mężczyźni; 78% było rasy białej, 16% rasy azjatyckiej, 2,9% rasy hiszpańskiej lub latynoskiej, 2,1% rasy czarnej lub afroamerykańskiej i <1% rasy innej niż hiszpańska; 36% pacjentów miało ECOG PS 0. Pacjenci otrzymywali medianę 5 cykli preparatuALIMTA.

Tabela 4 przedstawia częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ≥5% z 839 pacjentów otrzymujących preparat ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną w badaniu JMDB. Badanie JMDB nie zostało zaprojektowane w celu wykazania statystycznie istotnego zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych dla produktu ALIMTA, w porównaniu z ramieniem kontrolnym, dla któregokolwiek z określonych działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 4.

Tabela 4: Działania niepożądane występujące u ≥5% pacjentów w pełni suplementowanych witaminąPacjenci otrzymujący ALIMTA w połączeniu z chemioterapią cisplatynową w badaniu JMDB

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

Działanie niepożądane	ALIMTA/ Cisplatyna (N=839)		Gemcytabina/ Cisplatyna (N=830)
	Wszystkie stopnie (%)	Stopień 34 (%)	Wszystkie klasy (%)	Stopień 3-4 (%)
Wszystkie działania niepożądane	90	37	91	53
Laboratorium
Hematologiczne
Anemia	33	6	46	10
Neutropenia	29	15	38	27
Thrombocytopenia	10	4	27	13
Wątroba
Podwyższona kreatynina	10	1	7	1
Objawy kliniczne
Objawy konstytucyjne
Zmęczenie	43	7	45	5
Objawy żołądkowo-jelitowe
Nudności	56	7	53	4
Wymioty	40	6	36	6
Anoreksja	27	2	24	1
Zaparcie	21	1	20	0
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	14	1	12	0
Biegunka	12	1	1	13	2
Dyspepsja/zgaga	5	0	6	0
Neurologia
Neuropatia czuciowa	9	0	12	1
Zaburzenia smaku	8	0	9	0
Dermatologia/Skóra
Łysienie	12	0	21	1
Rash/Desquamation	7	0	8	1
a NCI CTCAE version 2.0.

Zaobserwowano następujące dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu ALIMTA.

Częstość występowania 1% Do <5%

Ciało jako całość – neutropenia gorączkowa,zakażenie, gorączka

Zaburzenia ogólne – odwodnienie

Metabolizm i odżywianie – zwiększone stężenie AST,zwiększone ALT

Niedobór nerek – niewydolność nerek

Zaburzenia oka – zapalenie spojówek

Zachorowalność <1%

Serce i układ krążenia – arytmia

Zaburzenia ogólne – ból w klatce piersiowej

Metabolizm i odżywianie – zwiększone stężenie GGT

Neurologia – neuropatia ruchowa

Maintenance Treatment Following First-line Non-ALIMTA Containing Platinum-Based Chemotherapy

W badaniu JMEN, bezpieczeństwo stosowania preparatu ALIMTA oceniano w randomizowanym (2:1), kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z nieprogresywnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC po czterech cyklach schematu chemioterapii pierwszej linii opartej na platynie. Pacjenci otrzymywali albo preparatALIMTA 500 mg/m² albo odpowiednie placebo dożylnie co 21 dni do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci w obu ramionach badania otrzymywali pełną suplementację kwasem foliowym i witaminą B12.

Z badania JMEN wykluczono pacjentów z 2-gim stopniem w skali ECOG, niekontrolowaną retencją płynów w trzeciej przestrzeni, nieodpowiednim stanem szpiku kostnego i czynności narządów lub obliczonym klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Pacjenci, którzy nie byli w stanie zaprzestać stosowania aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub nie mogli przyjmować kwasu foliowego, witaminy B12 lub kortykosteroidów, również zostali wykluczeni z badania.

Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na lek ALIMTA u438 pacjentów w badaniu JMEN. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres 26-83 lat), 73% pacjentów stanowili mężczyźni; 65% pacjentów było rasy białej, 31% rasy azjatyckiej, 2,9% rasy hiszpańskiej lub latynoskiej, a <2% innych grup etnicznych; 39% pacjentów miało ECOG PS 0. Pacjenci otrzymali medianę 5 cykli preparatu ALIMTA, a względna intensywność dawki preparatu ALIMTA wynosiła 96%. Około połowa pacjentów (48%) ukończyła co najmniej sześć 21-dniowych cykli, a 23% ukończyło dziesięć lub więcej 21-dniowych cykli produktu ALIMTA.

Tabela 5 przedstawia częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zgłaszanych u ≥5% z 438 pacjentów leczonych produktem ALIMTA w badaniuJMEN.

Tabela 5: Działania niepożądane występujące u ≥5% pacjentów otrzymujących preparat ALIMTA w badaniu JMEN

.

.

.

.

.

.

.

.

Reakcja niepożądana	ALIMTA (N=438)		Placebo (N=218)
	Wszystkie stopnie (%)	Stopień 34 (%)	Wszystkie klasy (%)	Stopień 3-4 (%)
Wszystkie działania niepożądane	66	16	37	4
Laboratoryjne
Hematologiczne
Anemia	15	3	6	1
Neutropenia	6	3	0	0
Wątroba
Zwiększona ALT	10	0	4	0
Zwiększona AST	8	0	4	0
Kliniczne					19	1	6	1
Anoreksja	19	2	5	0
Wymioty	9	0	0	1	0
Zapalenie błony śluzowej/zapalenie jamy ustnej	7	1	2	0
Biegunka	5	1	3	3	0
Infekcja	5	2	2	0
Neurologia
Neuropatia czuciowa	9	1	4	0
Dermatologia/Skin
Wysypka/łuszczenie	10	0	3	0
a NCI CTCAE version 3.0.

Wymagania dotyczące transfuzji (9,5% w porównaniu z 3,2%), głównie przetoczeń krwinek czerwonych, oraz stosowania środków stymulujących erytropoezę (5,9% w porównaniu z 1,8%) były większe w ramieniu ALIMTA w porównaniu z ramieniem placebo.

Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali ALIMTA.

Częstość występowania 1% do<5%

Dermatologia/Skóra – łysienie, świąd/swędzenie

Żołądkowo-jelitowe – zaparcia

Zaburzenia ogólne – obrzęk, gorączka

Hematologiczne – trombocytopenia

Zaburzenia oka – choroby powierzchni oka (w tym zapalenie spojówek), zwiększone łzawienie

Zachorowalność <1%

Kardiologiczne – arytmia nadkomorowa

Dermatologiczne/Skórne – rumień wielopostaciowy

Zaburzenia ogólne – neutropenia gorączkowa,reakcja alergiczna/nadwrażliwość

Neurologia – neuropatia ruchowa

Renal – niewydolność nerek

Maintenance Treatment Following First-line ALIMTA Plus Platinum Chemotherapy

Bezpieczeństwo stosowania leku ALIMTA oceniano w badaniu PARAMOUNT, randomizowanym (2:1), kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u pacjentów z niedrobnokomórkowym NSCLC z niepostępującą (stabilną lub odpowiadającą na leczenie chorobą) miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC po czterech cyklach podawania produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jako terapii pierwszej linii dla NSCLC. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania produktu ALIMTA 500 mg/m² lub odpowiedniego placebo dożylnie w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu, aż do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci w obu ramionach badania otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12.

PARAMOUNT wykluczył pacjentów z ECOG PS 2 orgreater, niekontrolowaną retencją płynów w trzeciej przestrzeni, nieodpowiednim stanem szpiku kostnego i czynności narządów lub obliczonym klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Pacjenci niezdolni do zaprzestania stosowania aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub niezdolni do przyjmowania kwasu foliowego, witaminy B12 lub kortykosteroidów również zostali wykluczeni z badania.

Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na lek ALIMTA u 333 pacjentów w badaniu PARAMOUNT. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres od 32 do 83 lat); 58% pacjentów stanowili mężczyźni; 94% pacjentów było rasy białej, 4,8% rasy azjatyckiej, a <1% rasy czarnej lub afroamerykańskiej; 36% pacjentów miało ECOG PS 0. Mediana liczby cykli podtrzymujących wynosiła 4 dla ramion ALIMTA i placebo. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 3,3% pacjentów w ramieniu ALIMTA i u 0,6% w ramieniu placebo.Opóźnienie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 22% pacjentów w ramieniu ALIMTA i u 16% w ramieniu placebo.

Tabela 6 przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych zgłaszanych u ≥5% z 333 pacjentów leczonych produktem ALIMTA w badaniu PARAMOUNT.

Tabela 6: Adverse Reactions Occurring in ≥5% ofPatients Receiving ALIMTA in PARAMOUNT

Adverse Reactiona	ALIMTA (N=333)		Placebo (N=167)
	Wszystkie stopnie (%)	Stopień 34 (%)	Wszystkie stopnie (%)	Stopnie 3-4 (%)
Wszystkie działania niepożądane	53	17	34	4.8
Laboratorium
Hematologiczne
Anemia	15	4.8	4,8	0,6
Neutropenia	9	3,9	0.6	0
Objawy kliniczne
Objawy instytucjonalne
Zmęczenie	18	4,5	11	0.6
Żołądkowo-jelitowy
Nudności	12	0.3	2,4	0
Wymioty	6	0	1.8	0
Zapalenie błony śluzowej/zapalenie jamy ustnej	5	0,3	2.4	0
Zaburzenia ogólne
Obrzęki	5	0	3.6	0
a NCI CTCAE wersja 3.0.

Zapotrzebowanie na krwinki czerwone (13% versus 4.8%) i płytek krwi (1,5% w porównaniu z 0,6%), czynników stymulujących erytropoezę (12% w porównaniu z 7%) i czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów (6% w porównaniu z 0%) były wyższe w ramieniu ALIMTA w porównaniu z ramieniem placebo.

Następujące dodatkowe działania niepożądane stopnia 3 lub 4 obserwowano częściej w ramieniu ALIMTA.

Częstość występowania 1% Do <5%

Krew/szpiku kostnego – małopłytkowość

Zaburzenia ogólne – neutropenia gorączkowa

Częstość występowania <1%

Krążenie sercowo-naczyniowe – częstoskurcz komorowy,omdlenia

Zaburzenia ogólne – ból

Żołądkowo-jelitowe – niedrożność żołądkowo-jelitowa

Neurologiczne – depresja

Nerkowe – niewydolność renal failure

Vascular – pulmonary embolism

Treatment Of Recurrent Disease After Prior Chemotherapy

Bezpieczeństwo stosowania produktu ALIMTA oceniano w badaniu JMEI, arandomizowanym (1:1), otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu przeprowadzonym u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby po chemioterapii opartej na platynie. Pacjenci otrzymywali lek ALIMTA 500 mg/m² dożylnie lub docetaksel 75 mg/m² dożylnie w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu. Wszyscy pacjenci w ramieniu ALIMTA otrzymywali kwas foliowy i suplementację witaminą B12.

Z badania JMEI wykluczono pacjentów z ECOG PS 3 orgreater, niekontrolowaną retencją płynów w trzeciej przestrzeni, nieodpowiednim stanem szpiku kostnego i czynności narządów lub obliczonym klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Pacjenci niezdolni do odstawienia aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub niezdolni do przyjmowania kwasu foliowego, witaminy B12 lub kortykosteroidów również zostali wykluczeni z badania.

Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na lek ALIMTA u 265 pacjentów w badaniu JMEI. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres od 22 do 87 lat); 73% pacjentów stanowili mężczyźni; 70% pacjentów było rasy białej, 24% rasy azjatyckiej, 2,6% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 1,8% rasy hiszpańskiej lub latynoskiej, a <2% innych grup etnicznych; 19% pacjentów miało ECOG PS 0.

Tabela 7 przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych zgłaszanych u ≥5% z 265 pacjentów leczonych produktem ALIMTA w badaniu JMEI. Badanie JMEI nie zostało zaprojektowane w celu wykazania statystycznie istotnego zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych dla produktu ALIMTA, w porównaniu z ramieniem kontrolnym, dla jakiegokolwiek określonego działania niepożądanego wymienionego w Tabeli 7 poniżej.

Tabela 7: Działania niepożądane występujące u ≥5% w pełni suplementowanych pacjentów otrzymujących lek ALIMTA w badaniu JMEI

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

Działanie niepożądane Reakcja	ALIMTA (N=265)		Docetaksel (N=276)
	Wszystkie stopnie (%)	Stopnie 3-4 (%)	Wszystkie klasy (%)	Grady 3-4 (%)
Laboratoryjne
Hematologiczne
Anemia	19	4	22	4
Neutropenia	11	5	45	40
Thrombocytopenia	8	2	1	0
Wątroba
Zwiększona aktywność AlAT	8	8	2	1	0
Zwiększona AST	7	1	1	1	1	0
Kliniczne
Żołądkowo-jelitowe
Nudności	31	3	17	2
Anoreksja	22	2	24	3
Wymioty	16	2	12	1
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	15	1	17	1
Biegunka	13	0	24	3
Zaparcie	6	0	4	0
Objawy konstytucyjne
Zmęczenie	34	5	36	5
Gorączka	8	0	8	0
Dermatologia/Skóra
Wysypka/podrażnienia	14	0	6	0	0
Pruritus	7	0	2	0
Łysienie	6	1	38	2
a NCI CTCAE wersja 2.0.

Następujące dodatkowe działania niepożądane zaobserwowano u pacjentów, którym przydzielono ALIMTA.

Częstość występowania 1% Do <5%

Ciało jako całość – ból brzucha, reakcja alergiczna/nadwrażliwość, neutropenia gorączkowa, zakażenie

Dermatologia/Skóra – rumień wielopostaciowy

Neurologia – neuropatia ruchowa, sensoryczna neuropatia

Częstość występowania <1%

Kardiologia – nadkomorowe arytmie

Renal – niewydolność nerek

Mesothelioma

Bezpieczeństwo stosowania produktu ALIMTA oceniano w badaniu JMCH, arandomizowanym (1:1), badanie z pojedynczo ślepą próbą przeprowadzone u pacjentów z MPM, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii MPM. Pacjenci otrzymywali lek ALIMTA 500 mg/m² dożylnie w skojarzeniu z cisplatyną 75 mg/m² dożylnie w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu lub cisplatynę 75 mg/m² dożylnie w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu, podawaną do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Bezpieczeństwo oceniano u 226 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę preparatu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną i 222 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę samej cisplatyny. Spośród 226 pacjentów, którzy otrzymywali preparat ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną, 74% (n=168) otrzymywało pełną suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 podczas leczenia w ramach badania, 14% (n=32) nigdy nie otrzymywało suplementacji, a 12% (n=26) otrzymywało suplementację częściową.

Z badania JMCH wykluczono pacjentów ze skalą Karnofsky’ego (Karnofsky PerformanceScale, KPS) mniejszą niż 70, nieodpowiednią rezerwą szpiku kostnego i czynnością narządów lub obliczonym klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 mL/min. Pacjenci, którzy nie byli w stanie zaprzestać stosowania aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych również zostali wykluczeni z badania.

Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na lek ALIMTA u 168 pacjentów, którzy byli w pełni suplementowani kwasem foliowym i witaminą B12.Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres od 19 do 85 lat); 82% stanowili mężczyźni; 92% stanowili Biali, 5% Latynosi lub Latynoski, 3,0% Azjaci, a <1% przedstawiciele innych grup etnicznych; 54% miało KPS 90-100. Mediana liczby podawanych cykli leczenia wynosiła 6 w grupie otrzymującej ALIMTA/cisplatynę w pełni uzupełnioną i 2 w grupie otrzymującej ALIMTA/cisplatynę kiedykolwiek uzupełnioną. U pacjentów otrzymujących ALIMTA w grupie w pełni suplementowanej względna intensywność dawki wynosiła 93% intensywności dawki ALIMTA określonej w protokole. Najczęstszym działaniem niepożądanym powodującym opóźnienie dawki była neutropenia.

Tabela 8 przedstawia częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych ≥5% w podgrupie pacjentów leczonych produktem ALIMTA, którzy otrzymywali pełną suplementację witaminową w badaniu JMCH. Badanie JMCH nie zostało zaprojektowane w celu wykazania statystycznie istotnego zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych dla produktu ALIMTA, w porównaniu z ramieniem kontrolnym, dla któregokolwiek z określonych działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli.

Tabela 8: Działania niepożądane występujące u ≥5% w pełni suplementowanej podgrupie pacjentów otrzymujących ALIMTA/cisplatynę w badaniuJMCHa

.

.

.

.

.

Działanie niepożądaneb	ALIMTA/cisplatyna (N=168)		Cisplatyna (N=163)
	Wszystkie stopnie (%)	Stopień 3- 4 (%)	Stopień 34 (%)	Wszystkie klasy (%)	Stopień 3-4 (%)
Laboratoryjne
Hematologiczne
Neutropenia	56	23	13	3
Anemia	26	4	10	0
Thrombocytopenia	23	5	9	0
Wątroba
Podwyższony poziom cukru w surowicy.	Podwyższony poziom kreatyniny	11	1	10	1
Zmniejszony klirens kreatyniny	16	1	18	2
Kliniczne
Zaburzenia wzroku
50	4
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	23	3	6	0
Anoreksja	20	1	14	1
Biegunka	17	4	4	8	0
Zaparcie	12	1	7	1
Dyspepsja	5	1	0
Objawy konstytucjonalne
Objawy konstytucyjne
Zmęczenie	48	10	42	9
Metabolizm i odżywianie
Dehydacja	7	4	1	1
Neurologia
Nerwice czuciowe	6	0
Dermatologia/Skóra
Wysypka	16	1	5	0
Łysienie	11	0	6	0
a W badaniu JMCH, 226 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę preparatu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną, a 222 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cisplatyny. Tabela 8 przedstawia ADR dla podgrupy pacjentów leczonych produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (168 pacjentów) lub samą cisplatyną (163 pacjentów), którzy otrzymywali pełną suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 podczas leczenia w ramach badania. b NCI CTCAE wersja 2.0. Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczyALIMTA plus cisplatynę:

Częstość występowania 1% Do <5%

Ciało jako całość – neutropenia gorączkowa,zakażenie, gorączka

Dermatologia/Skóra – pokrzywka

Zaburzenia ogólne – ból w klatce piersiowej

Metabolizm i odżywianie – zwiększenie AST,zwiększenie ALT, zwiększone GGT

Nerki – niewydolność nerek

Częstość występowania <1%

Serce i układ krążenia – arytmia

Neurologia – m.in. neuropatia ruchowa

Exploratory Subgroup Analyses Based On Vitamin Supplementation

Tabela 9 przedstawia wyniki analiz eksploracyjnych częstości i ciężkości działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 wg NCI CTCAE zgłaszanych u większej liczby pacjentów leczonych produktem ALIMTA-, którzy nie otrzymywali suplementu witaminowego.u większej liczby pacjentów leczonych produktem ALIMTA-, którzy nie otrzymywali suplementacji witaminowej (nigdy nie suplementowani) w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali suplementację witaminową z codziennym podawaniem kwasu foliowego i witaminy B12 od momentu włączenia do badania JMCH (w pełni suplementowani).

Tabela 9: Exploratory Subgroup Analysis of SelectedGrade 3/4 Adverse Reactions Occurring in Patients Receiving ALIMTA inCombination with Cisplatin with or without Full Vitamin Supplementation inStudy JMCHa

.

Grade 3- 44 działania niepożądane	Pacjenci otrzymujący pełną suplementację N=168 (%)	Pacjenci nie otrzymujący żadnej suplementacji N=32 (%)
Neutropenia	23	38
Thrombocytopenia	5	9
Wymioty	11	31
Neutropenia gorączkowa	1	9
Zakażenie o stopniu 3/4 neutropenia	0	6
biegunka	4	9
a NCI CTCAE wersja 2.0.

Następujące działania niepożądane występowały częściej u pacjentów, którzy otrzymywali pełną suplementację witamin niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali suplementacji:

• nadciśnienie tętnicze (11% versus 3%),
• ból w klatce piersiowej (8% versus 6%),
• zakrzepy/zatorowość (6% versus 3%).

Additional Experience Across Clinical Trials

Sepsa, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym przypadki śmiertelne: 1%

Silne zapalenie przełyku, skutkujące hospitalizacją: <1%

Doświadczenia postmarketingowe

Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu ALIMTA po jego zatwierdzeniu. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Krew i układ chłonny – niedokrwistość hemolityczna o podłożu immunologicznym

Żołądek – zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – obrzęk

Urazy, zatrucia, i powikłania proceduralne – wycofanie po napromieniowaniu

Oddechowy – śródmiąższowe zapalenie płuc

Skóra – poważne i śmiertelne pęcherzowe choroby skóry, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka

Czytaj całość informacji FDA dotyczących stosowania leku Alimta (Pemetrexed)