Adiponektyna
Adiponektyna jest produkowana głównie przez tkankę tłuszczową i jest kolejną adipocytokiną specyficzną dla adipocytów. Została odkryta przez różne grupy i historycznie jest również określana jako adipoQ, Acrp30, apM1 i GBP28. Adiponektyna jest intensywnie badana od czasu jej odkrycia w latach 90-tych i uważa się, że ma wiele korzystnych efektów na metabolizm, w tym insulinowrażliwość, działanie przeciwzapalne i antyapoptotyczne, częściowo nie tylko poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), ale także poprzez poprawę metabolizmu sfingolipidów. Występuje w postaci globularnej, jako trimery (o niskiej masie cząsteczkowej), heksamery (o średniej masie cząsteczkowej) lub 12-18 multimerów (o wysokiej masie cząsteczkowej) we krwi (3-30 mcg ml- 1). Niektóre badania sugerują, że forma o wysokiej masie cząsteczkowej wydaje się być formą biologicznie aktywną, ponieważ lepiej koreluje z parametrami metabolicznymi u ludzi. Jej wyjątkowość polega na tym, że jej poziom w tkance tłuszczowej i osoczu zmniejsza się wraz ze wzrostem ilości tkanki tłuszczowej. Również czynniki prozapalne, takie jak TNF i IL-6 zmniejszają ekspresję adiponektyny, podczas gdy agoniści PPAR-γ promują różnicowanie adipocytów i produkcję i/lub wydzielanie adiponektyny.
Adiponektyna poprawia dysfunkcję metaboliczną związaną z otyłością. Adiponektyna zmniejsza wątrobową i wewnątrzkomórkową zawartość triglicerydów poprzez zwiększenie oksydacji kwasów tłuszczowych, a tym samym poprawia wrażliwość na insulinę w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Efekty te wydają się być pośredniczone częściowo przez zwiększanie aktywności AMPK. W tkance tłuszczowej, adiponektyna zwiększa liczbę adipocytów w sposób parakrynny. U myszy na diecie wysokotłuszczowej niedobór adiponektyny nasila insulinooporność indukowaną dietą, natomiast nadekspresja adiponektyny u myszy ob/ob powoduje poprawę wrażliwości na insulinę poprzez zwiększenie masy podskórnej tkanki tłuszczowej. Podawanie adiponektyny obniża zawartość triglicerydów w wątrobie i mięśniach szkieletowych oraz poprawia wrażliwość na insulinę u otyłych myszy KKAy (myszy KK z nadekspresją agouti). U ludzi, krążące stężenia adiponektyny, które silnie korelują z ekspresją adiponektyny w podskórnej tkance tłuszczowej brzucha, były odwrotnie związane z BMI i procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie. Stężenie adiponektyny w osoczu jest silnie skorelowane z wrażliwością na insulinę wątroby i mięśni szkieletowych, niezależnie od BMI. Zwiększone stężenie adiponektyny w osoczu w odpowiedzi na leczenie pioglitazonem, agonistą PPAR-γ, u pacjentów z cukrzycą typu 2 koreluje z redukcją zawartości tłuszczu w wątrobie i poprawą wrażliwości na insulinę w wątrobie i na obwodzie. Poziomy adiponektyny w osoczu są odwrotnie związane ze spektrum niealkoholowej choroby stłuszczeniowej wątroby (stłuszczeniowe zapalenie wątroby < proste stłuszczenie < prawidłowa histologia wątroby), stopniami zapalenia martwicy wątroby i markerami uszkodzenia wątroby, takimi jak podwyższona aminotransferaza alaninowa. Adiponektyna poprawia również funkcję komórek β. Adiponektyna zwiększa wydzielanie insuliny pod wpływem glukozy oraz transkrypcję insuliny. Poziom adiponektyny w osoczu jest związany z funkcją komórek β i ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 u ludzi.
Adiponektyna ma działanie przeciwzapalne, które przyczynia się do jej korzystnych efektów metabolicznych. Myszy pozbawione adiponektyny miały wyższą ekspresję TNF w tkance tłuszczowej i krążące stężenia TNF. Odwrotnie, nadekspresja adiponektyny u myszy ob/ob zmniejszała naciek makrofagów w tkance tłuszczowej oraz ekspresję TNF i IL-6. Podawanie adiponektyny poprawiło zarówno alkoholowe, jak i niealkoholowe zapalenie wątroby. Adiponektyna hamuje transformację komórek piankowatych, stymulowaną lipopolisacharydem (LPS) produkcję TNF i aktywację NFκB przez receptor Toll-podobny. Stymuluje ekspresję cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 w makrofagach. Adiponektyna napędza również polaryzację makrofagów do typu przeciwzapalnego lub M2. U ludzi wykazano negatywny związek adiponektyny z różnymi markerami zapalenia. Kontrowersje budzi jednak to, czy adiponektyna wywiera efekt niezależny od otyłości. Ponadto, adiponektyna jest paradoksalnie zwiększona w klasycznych przewlekłych chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i uważa się, że odgrywa rolę prozapalną, która pozostaje do dokładnego określenia.
Adiponektyna odgrywa również rolę kardioprotekcyjną. Adiponektyna zmniejsza ekspresję cząsteczek adhezji komórkowej i przyłączanie się monocytów do śródbłonka. Adiponektyna hamuje transformację makrofagów w komórki piankowate poprzez zmniejszenie ekspresji receptorów zmiataczy klasy A i wewnątrzkomórkowego cholesterolu. Adiponektyna pomaga w utrzymaniu funkcji śródbłonka poprzez aktywację śródbłonkowej syntazy NO, zapobieganie apoptozie komórek śródbłonka i promowanie produkcji PGE2. Adiponektyna hamuje proliferację komórek mięśni gładkich oraz agregację i aktywację płytek krwi. Adiponektyna hamuje metaloproteinazę tkankową, która odgrywa ważną rolę w rozrzedzaniu i pękaniu włóknistych czapeczek blaszki miażdżycowej. W rezultacie adiponektyna przyczynia się do utrzymania stabilności blaszki miażdżycowej. Ponadto adiponektyna chroni mięsień sercowy przed urazem reperfuzyjnym i zapobiega patologicznej przebudowie serca w wyniku przeciążenia ciśnieniowego lub po zawale serca. U ludzi poziom adiponektyny w osoczu był związany z ryzykiem wystąpienia CAD i zawału serca po skorygowaniu BMI, cukrzycy i innych czynników ryzyka. Również hipoadiponektynemia była niezależnie związana ze złożonymi zmianami w naczyniach wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową. Podobnie jak w klasycznych chorobach zapalnych, adiponektyna jest paradoksalnie podwyższona w schyłkowej fazie choroby sercowo-naczyniowej lub zaawansowanej zastoinowej niewydolności serca. Mechanizm(y) i implikacje podwyższonej adiponektyny w tym ustawieniu nie są znane.
Podsumowując, wiele korzystnych efektów adiponektyny w chorobach kardiometabolicznych zostało zgłoszonych. Jednak przyczynowa rola adiponektyny w dysfunkcji metabolicznej u ludzi została zakwestionowana. Co więcej, nie opisano efektów terapeutycznych podawania adiponektyny u ludzi. Jedno z ostatnich badań z zastosowaniem randomizacji mendlowskiej poparło przyczynową rolę adiponektyny w insulinooporności, wykazując związek polimorfizmu genu adiponektyny z wrażliwością na insulinę.
.